Une étude randomisée en double aveugle pour évaluer la durée optimale du traitement à la doxycycline pour la brucellose humaine

Contexte La brucellose humaine est habituellement traitée avec une combinaison de tétracyclines et d’aminoglycosides. Cependant, la durée optimale du traitement n’a pas été clairement déterminée. Méthodes Nous avons mené une étude multicentrique prospective, à double insu, randomisée comparant un traitement par doxycycline mg po. avec la même dose de doxycycline pour le groupe jour-jour chez les patients atteints de brucellose sans endocardite, spondylarthrite ou neurobrucellose Tous les patients ont été traités par gentamicine mg im une fois par jour pendant les premiers jours Le résultat thérapeutique a été évalué en mesurant les taux de rechute et l’innocuité des médicaments. les patients ont été inclus dans chaque groupe Au cours des premiers jours après le traitement, le pourcentage de patients présentant une rechute était significativement plus élevé dans le groupe «jour» que dans le groupe «jour»% vs%; risque relatif, ; % intervalle de confiance [CI], -; P = Entre le jour suivant le traitement et les mois après le traitement, aucune autre différence significative n’a été trouvée dans les taux de rechute entre les groupes% dans le groupe jour vs% dans le groupe jour; risque relatif, ; % CI, -; P = Dans l’ensemble, des rechutes sont survenues chez% des patients du groupe de jour et chez% des patients du groupe de risque relatif au jour; % CI, -; P = Conformité et effets indésirables étaient comparables dans les groupesConclusions Le traitement par la doxycycline pendant plusieurs jours a significativement diminué les taux de rechute précoce chez les adultes atteints de brucellose sans augmenter les effets indésirables

La durée optimale du traitement antibiotique chez les patients atteints de brucellose n’est pas claire, même pour la présentation clinique la plus fréquente de la brucellose aiguë sans complication Traditionnellement, traitement par tétracycline pendant une journée combiné à un traitement par streptomycine à base d’aminoglycosides ou gentamicine est recommandée pour la brucellose symptomatique sans maladie focale, et des cycles plus longs – des semaines sont recommandées en cas d’endocardite, de spondylarthrite ou de neurobrucellose Bien que les données soient limitées, les études sur les combinaisons thérapeutiques classiques de tétracycline et de streptomycine De plus, des durées de traitement plus longues avec la combinaison médicamenteuse moins classique de doxycycline et de gentamicine semblent également réduire les taux de rechute. Une étude préliminaire de notre groupe a démontré que le taux de rechute chez les patients recevant … traitement de jour avec doxie orale cline combiné avec un traitement par gentamicine une fois par jour était de%, comparé à% chez les patients recevant la doxycycline pendant plusieurs jours et la même dose de gentamicine. Néanmoins, la durée optimale du traitement de la brucellose aiguë doit refléter un équilibre entre le risque de rechute lorsque le traitement est interrompu prématurément et le risque d’effets toxiques et d’autres inconvénients d’un traitement antimicrobien prolongé Si un traitement antibiotique plus court était aussi efficace qu’un traitement prolongé sans augmenter les taux de rechute, cela pourrait entraîner une diminution des coûts de traitement, une meilleure adhésion des patients Étant donné que la durée optimale de l’administration de doxycycline dans le cadre du régime doxycycline-gentamicine n’a pas été étudiée dans le cadre d’un essai comparatif, nous avons entrepris un essai contrôlé randomisé en double aveugle comparant les cycles jour et jour de la doxycycline cours de gentamicine intramusculaire

Patients et méthodes

Conception de l’étude et critères d’inscription

L’étude était un essai randomisé, en double aveugle, comparant des cours de jour et de jour de doxycycline combinés à un traitement d’une journée par gentamicine pour le traitement de la brucellose aiguë. Les patients ont été recrutés dans les hôpitaux généraux du centre de l’Espagne entre juillet et janvier. L’étude a été approuvée par les comités d’examen institutionnels de chaque centre participant et un consentement éclairé a été obtenu de tous les patients participants. Les patients admissibles avaient ⩾ ans et la brucellose a été diagnostiquée selon au moins l’un des critères suivants: isolement des espèces de Brucella; des échantillons de sang ou d’autres liquides ou tissus; détection d’anticorps dirigés contre les espèces de Brucella à un titre de ⩾: en utilisant une méthode d’agglutination sur tube standard; ou une augmentation d’un facteur in du titre d’anticorps de Brucella à & gt; :, révélée par une agglutination en tube standard, entre des échantillons de sérum prélevés à ⩾ semaines d’intervalle et étudiés dans le même laboratoire De plus, au moins les constatations cliniques suivantes doivent avoir été observées: fièvre, arthralgies, perte de poids, hépatosplénomégalie ou signes de maladie focale Les critères d’exclusion des patients incluaient une hypersensibilité connue ou soupçonnée ou une autre contre-indication aux tétracyclines ou aux aminoglycosides, une maladie concomitante grave, un poids corporel de & lt; kg Nous avons également exclu les patients souffrant d’endocardite, de spondylarthrite ou de neurobrucellose, car ces affections impliquent nécessairement une antibiothérapie à plus long terme que celle proposée dans cette étude.

Randomisation et traitement

Au début de l’essai, une liste maîtresse des assignations aléatoires générées par ordinateur a été stockée au département de pharmacie de l’hôpital général d’Albacete, en Espagne. Les sujets ont reçu une dose de doxycycline mg po pendant les jours et un placebo pendant groupe de jour ou la même dose de doxycycline pour le groupe jour-jour La randomisation a été stratifiée selon le centre clinique et a été faite pour égaliser les assignations de traitement dans des blocs de sujets, en maintenant un: rapport entre les sujets du jour et ceux du jour. groupe Ni les patients ni les investigateurs n’étaient au courant de l’assignation du traitement En outre, tous les sujets ont reçu de la gentamicine mg im une fois par jour pendant les premiers jours de traitement. Des capsules de doxycycline et de placebo ont été préparées par Laboratorios Wasserman

Résultats et mesures de suivi

Efficacité thérapeutique et toxicité médicamenteuse Au début, au jour et à la fin du traitement de l’essai, des données cliniques ont été enregistrées; le nombre total de globules sanguins et les taux de sédimentation des érythrocytes ont été mesurés; l’analyse d’urine a été effectuée; la créatinine, l’aspartate aminotransférase, la phosphatase alcaline, l’albumine, la protéine totale, la bilirubine et les niveaux d’électrolyte ont été déterminés; L’analyse sérologique de Brucella a été réalisée; Des échantillons de sang ont été cultivés. Les patients de l’un ou l’autre groupe de traitement n’ayant pas présenté de réponse clinique complète, les signes et les symptômes de la maladie étaient toujours manifestes le jour de l’étude ont été retirés de l’étude. traitement à la doxycycline ou au placebo pendant les jours restants L’innocuité des médicaments a été évaluée sur la base de tous les événements indésirables rapportés et des résultats des tests de laboratoire et autres investigations. Conformité Pendant la phase de traitement de l’étude, la conformité a été vérifiée à chaque jour de visite. pilules restant dans des contenants de médicaments et analyse des échantillons sanguins pour déterminer les niveaux de doxycycline et de gentamicine Les patients ont été jugés conformes s’ils avaient pris plus de% de la dose requise depuis la dernière visite. Les patients ont été réévalués pour la rechute de la brucellose. et après la fin du traitement, ainsi que chaque fois que des symptômes cliniques réapparaissaient. La rechute était définie comme une réapparition l’apparition de symptômes ou de signes de la maladie tels qu’évalués par le médecin du patient ou un nouveau résultat positif d’hémocultures au cours de la période postérieure au traitement final. Les données ont été recueillies jusqu’à la rechute ou la fin des mois d’essai après la fin du traitement. premier

Études de laboratoire spéciales

Le test standard d’agglutination en tube, le test au rose Bengale et le test anti-Brucella Coombs ont été réalisés avec des réactifs commerciaux, selon des méthodes standard Des échantillons sanguins ont été cultivés comme indiqué ailleurs , et les cultures ont été incubées pendant plusieurs jours. Système Bactec Becton Dickinson Systèmes d’instruments diagnostiques Les concentrations de doxycycline dans le sérum ont été mesurées dans des échantillons de sang total prélevés juste avant l’administration d’une nouvelle dose de doxycycline Doxycycline dans un laboratoire central de référence par des méthodes décrites ailleurs

Analyses statistiques

Avant d’entreprendre l’étude, nous avons calculé qu’un échantillon de patients serait nécessaire pour obtenir un% de puissance à un niveau α en queue, sur la base d’une hypothèse selon laquelle les taux de rechute globaux seraient réduits de% dans le groupe de jour à% Cependant, une diminution de l’incidence de la brucellose à Castilla-La Mancha a entraîné un taux de recrutement des patients plus lent que prévu. L’étude a donc été abandonnée après des années, et des analyses statistiques ont été effectuées pour Les patients recrutés jusqu’en janvier Les analyses ont été effectuées selon la règle de l’intention de traiter Le test χ ou le test exact de Fisher ont été utilisés pour comparer les variables catégorielles entre les groupes, et le test t de Student ou le test de Wilcoxon ont été utilisés pour comparer variables Le but principal de l’analyse était de comparer les taux de rechute dans les groupes parce que la durée du suivi était & lt; année pour de nombreux patients, les probabilités de rechute et leurs SE ont été estimées par des techniques d’analyse de survie, et les groupes de traitement ont été comparés par un test de log rank Cox analyse de régression des risques proportionnels a été utilisée pour estimer la différence groupes après ajustement pour les covariables de référence suivantes: centre d’étude, âge, sexe, durée des symptômes avant traitement, maladie focale et isolement des espèces de Brucella dans les hémocultures P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif.

Résultats

Caractéristiques du patient Un diagramme résumant le processus de sélection des patients pour l’analyse est présenté dans la figure. Entre septembre et janvier, un total de patients ont été sélectionnés pour l’entrée dans l’étude. ont été assignés à recevoir de la doxycycline pour un groupe de jours-jours, et ont été assignés à recevoir de la doxycycline pour des jours-groupe de jours, dans le groupe de jour et dans le groupe de jour n’ont pas terminé la phase de traitement de l’étude toutes les analyses, car la spondylarthrite a été détectée après randomisation dans chaque groupe, la brucellose a été diagnostiquée par erreur dans le groupe de jour et dans le groupe de jour, la patiente n’a pas été examinée dans le groupe de jour et dans le groupe de jour le patient a demandé que le traitement soit arrêté dans le groupe de jour, ou le médecin traitant a demandé que le traitement soit arrêté dans le groupe de jour. Par conséquent, les réponses des seuls patients du groupe de jour et des patients du groupe de jour ont été inclus dans les analyses statistiques

Schéma récapitulatif du processus d’enrôlement pour une étude comparant la doxycycline administrée pendant ou des jours pour le traitement de la brucellose. Aperçu des procédures d’enrôlement pour une étude comparant la doxycycline administrée pendant ou des jours pour le traitement de la brucellose. Les caractéristiques de base des groupes de traitement étaient: Tableau comparatif La prévalence des résultats d’hémocultures était plus élevée au départ chez les patients du groupe de jour [%] que chez ceux du groupe de jour [%], bien que la différence ne soit pas statistiquement significative P = Durée moyenne du suivi était jours dans le groupe jour et jours dans le groupe jour P = Le niveau de conformité au régime de traitement, tel qu’évalué par le nombre de capsules, était de% dans le groupe de jour,% -% et% dans le groupe de jour plage,% -% P & gt;

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients à l’inscription selon la durée du traitement à la doxycycline ou jours administrés pour la brucelloseTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients à l’inscription selon la durée du traitement à la doxycycline ou jours administrés pour brucelloseLes concentrations de doxycycline dans le sérum ont été mesurées les concentrations sériques maximales de doxycycline étaient de ± μL / mL, – μL / mL dans le groupe de jour et ± μL / mL, – μL / mL dans le groupe de jour P = Évaluation de la rechute Parmi les patients évalués dans cette étude,%; % IC a%% eu au moins rechute après l’achèvement du traitement La rechute a été confirmée par l’isolement des espèces de Brucella d’un échantillon de liquide synovial obtenu à partir des patients et des cultures d’échantillons de sang obtenus d’autres patients. signes cliniques ou symptômes, malgré les nouveaux résultats d’hémocultures positives Les patients restants ont eu une rechute clinique sans confirmation microbiologique. Après cinq jours de post-thérapie, le pourcentage de patients rechuteurs était significativement plus élevé dans le groupe jour que dans le groupe jour% vs%; risque relatif, ; % CI, -; P = Du jour après le début du traitement jusqu’à la fin de la période de suivi de mois, un patient supplémentaire% des patients non retenus restants quelques jours après la fin du traitement et les patients% des patients restants non retenus quelques jours après la fin du traitement du risque de traitement, % CI, -; P = Au cours de la période d’étude, des rechutes sont survenues chez% des patients dans le groupe de jour et dans% des patients dans le groupe de risque relatif de jour; % CI, -; P = La probabilité cumulative de non récidive est résumée dans la figure Dans le groupe de jour, il y avait une forte augmentation du taux de rechute immédiatement après l’arrêt du traitement antibiotique, alors que dans le groupe de jour, il n’y avait pas d’augmentation exponentielle des taux de rechute. Tout post-traitement A partir du mois suivant le début du traitement jusqu’à la fin de l’étude, des tendances similaires d’augmentations essentiellement linéaires des taux de rechute, qui se sont progressivement atténuées au cours de la période de suivi, ont été observées pour les deux groupes.

Figure Vue largeTélécharger l’analyseKaplan-Meier du temps avant la première rechute chez les patients recevant un traitement à la doxycycline pendant ou des jours pour le traitement de la brucellose Les différences entre les groupes n’étaient pas statistiquement significatives; P = traits verticaux, retraits patientFigure View largeTélécharger le diaporamaKaplan-Meier analyse du délai avant la première rechute chez les patients recevant un traitement à la doxycycline ou des jours pour le traitement de la brucellose Les différences entre les groupes n’étaient pas statistiquement significatives; P = traits verticaux, retraits patients Facteurs de risque de rechute Les associations bivariées entre les diverses constatations cliniques et de laboratoire au début et la rechute de la brucellose sont montrées dans le tableau Un résultat positif à l’inclusion était la seule variable significativement associée à la rechute. résultats d’hémocultures positives au départ ont rechuté, par rapport à% de patients ayant un risque hémorragique négatif; % CI, -; P = Cependant, les résultats des analyses multivariées englobant toutes les variables de base énumérées dans le tableau indiquent que le traitement avec la doxycycline pendant des jours était le seul facteur significativement associé au taux de risque de rechute; % CI, -; P =

Tableau View largeTélécharger la diapositive de rechute de la brucellose selon certaines caractéristiques parmi les patients traités avec doxycycline pendant ou jours pour la brucelloseTable Voir grandDownload slideRisk de la rechute de la brucellose selon certaines caractéristiques parmi les patients traités avec doxycycline pendant ou jours pour brucellose Effets indésirables La fréquence des effets indésirables a été Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les patients phototoxiques dans le groupe de jour et les patients dans les groupes de jour et les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux. [et, respectivement] ont éprouvé un malaise épigastrique, et les patients [et, respectivement,] ont éprouvé des nausées ou des vomissements, les deux étant considérés comme étant liés à la doxycycline. La plupart de ces réactions ont été classées comme légères; les effets toxiques n’étaient pas assez graves pour entraîner l’arrêt du traitement. L’administration intramusculaire de gentamicine a été bien tolérée. Une douleur légère au site d’injection est rarement survenue et aucun changement de traitement n’a été nécessaire. Les études de laboratoire n’ont révélé aucun anomalies hématopoïétiques ou rénales

Tableau View largeTélécharger la diapositive Fréquence des événements indésirables chez les patients atteints de brucellose traités avec doxycycline pendant ou joursTable Voir grandDownload slideFréquence des événements indésirables chez les patients atteints de brucellose traités avec doxycycline pendant ou jours

Discussion

Les études comparant l’efficacité et l’innocuité de la thérapie à long terme, par exemple, peuvent être nécessaires pour obtenir des taux de rechute encore plus bas que ceux administrés dans la présente étude. , doxycycline pour & gt; jours et / ou gentamicine pour & gt; Le traitement par doxycycline plus gentamicine chez les patients atteints d’une infection à Brucella devrait clarifier ce problème. Une plus grande taille de l’échantillon peut également être nécessaire pour révéler des différences significatives dans les taux de rechute entre les traitements utilisés dans l’étude actuelle. Par conséquent, il est à noter que, dans les deux groupes de traitement dans cette étude, le taux de rechute pour le sous-groupe de patients avec des résultats positifs de culture sanguine au départ était très élevé. Cependant, des analyses multivariées ont encore révélé le risque de rechute. À notre connaissance, le présent essai de traitement de la brucellose aiguë a entraîné un plus grand nombre de patients avec rechute que ceux observés dans plusieurs autres études contrôlées à ce jour les taux de rechute observés dans notre étude peuvent être associés aux méthodes utilisées pour détecter les rechutes. seulement une surveillance clinique exhaustive des patients mais aussi une analyse microbiologique pour détecter les rechutes En effet, les patients de notre étude ont été définis comme ayant rechuté sur la seule base de l’analyse microbiologique, sans présentation de signes cliniques manifestes. dans lequel aucune rechute n’a été observée chez les enfants recevant des combinaisons de doxycycline, de semaines ou de gentamicine pendant plusieurs jours, n’incluait pas l’analyse microbiologique de suivi. Cependant, dans une étude utilisant des méthodes d’hémoculture, on a également évalué la doxycycline et la gentamicine. Abramson et al ont observé des taux de rechute de% chez les patients ayant reçu un traitement de courte durée, qui sont similaires aux taux observés dans notre étude. Par conséquent, la sensibilité des méthodes utilisées pour détecter les rechutes doit être prise en compte. évaluer l’efficacité des combinaisons de médicaments dans des études publiées; un patient guéri avec succès dans l’étude peut être classé comme ayant une rechute bactériologique chez un autre. Néanmoins, l’essai actuel de doxycycline plus gentamicine a entraîné des taux de rechute plus élevés que ceux d’autres études impliquant des cycles de doxycycline et de streptomycine et microbiologiques. contrôles [,, -] La streptomycine peut être un traitement plus efficace que la gentamicine pour le traitement de la brucellose, ou une plus longue durée de traitement par la gentamicine peut être nécessaire pour obtenir le même résultat thérapeutique que la streptomycine. , nous recommandons, jusqu’à nouvel ordre, l’utilisation de schémas classiques de doxycycline pendant des jours avec streptomycine pendant des jours si la rechute doit être évitée. Cependant, dans les pays où il est difficile d’obtenir la streptomycine, la gentamicine peut être substituée, mais nous suggérons le temps de traitement hebdomadaire plutôt que le cours de jour utilisé dans la présente étude L’étude a plusieurs implications pratiques Bien que la durée optimale et la combinaison de médicaments pour le traitement de la brucellose aiguë restent non résolues, les médecins peuvent considérer que les durées plus longues du traitement à la doxycycline réduisent l’incidence des rechutes même si seulement pendant les premiers mois après la fin du traitement. et ne semblent pas augmenter les effets indésirables Les taux globaux de rechute n’étant pas significativement différents entre les thérapies à court et moyen terme testées dans notre étude, les patients peuvent potentiellement opter pour le schéma thérapeutique qui convient le mieux à leur situation. De plus, des suivis cliniques et microbiologiques exhaustifs détectent plus de rechutes. Par conséquent, les patients ne doivent pas être déclarés guéris, à moins que des tests microbiologiques ne confirment l’absence de rechutes chez les patients atteints de brucellose aiguë. bactériémie Enfin, même si les récidives Il est rassurant de constater que, quel que soit le régime médicamenteux utilisé, presque tous les patients guérissent avec un deuxième traitement antibiotique . Dans le traitement de la brucellose humaine aiguë, nous avons démontré qu’il n’y a pas de différences significatives entre les deux. Efficacité du traitement à la doxycycline et au cours de la journée Néanmoins, le régime journalier peut être considéré comme supérieur, car les taux de rechute au cours de la journée suivant l’instauration du traitement ont été significativement réduits sans augmentation des effets indésirables. l’accès aux soins médicaux est limité, rendant les rechutes précoces potentiellement plus difficiles et / ou coûteuses à traiter

Membres du groupe d’étude

Grupo de Estudio de Castilla-la Mancha de Enfermedades Infecciosas centres et les investigateurs participant à la durée optimale de traitement de la brucellose sont les suivants Hôpital général de Albacete, Albacete patients: J Solera, chercheur principal, E Martinez-Alfaro, A Epinosa, L Sáez, F Medrano et MD Crespo; Hôpital Virgen de la Luz, patients de Cuenca: P Geijo, chercheur principal, C Rosa et A Roldán; Hôpital Virgen de la Salud, patients de Toledo: J Largo, investigateur principal, M A Sepúlveda, et F Cuadra; Hôpital Général Universitaire de Gudalajara, patients de Guadalajara: M Rodríguez-Zapata, investigateur principal, et L Sánchez; Hôpital Virgen de Alarcos, patients de Ciudad Real: J Gijón, investigateur principal, et J Paulino; Centre de coordination clinique Hôpital général de Albacete, Albacete: E Navarro, chercheur principal, A Lozano, E Serna, M L Castillejos et P Paterna; Centre de coordination des données Consejería de Sanidad de Castilla la Mancha, Tolède: MA Macia, chercheur principal, et R. Cuena; Comité de surveillance de la sécurité: S Mateo, président et C Colmenero Consejería de Sanidad, Junta de Comunidades de Castilla La Mancha

Remerciements

Nous remercions Mme Alexandra L Salewski pour son aide à la préparation de manuscrits et Laboratorios Wasserman pour son don de médicaments et de son appariement. Soutien financier Fondo de Investigación Sanitaria, subvention du Ministère espagnol de la Santé FIS / EN est récipiendaire d’une bourse de recherche postdoctorale de l’Albacete General Hospital le consortium public Cultural de Albacete Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits