Une analyse de quelques hypothèses liées à l’essai Chilelput Bacille Calmette-Guérin

L’étude de plusieurs hypothèses relatives aux résultats de l’essai BCG de Chilelput Bacille Calmette-Guérin suggère au moins des facteurs pouvant expliquer l’énigme scientifique majeure d’un effet protecteur attendu de% et d’un effet protecteur observé de%, protection équivalente BCG et placebo Un facteur expliquant la faible efficacité observée pour le BCG dans cet essai est le niveau de saturation virtuelle de l’exposition aux mycobactéries environnementales. Des études sur des modèles animaux ont démontré que la protection conférée par l’infection par EM était équivalente à la protection Le deuxième facteur, la voie pathogénique, explique pourquoi le taux de tuberculose était encore élevé, bien que la population ait été complètement vaccinée par les EM. Cette hypothèse indique que la tuberculose en Inde, ainsi que dans la plupart des pays en développement, résulte principalement d’une réinfection exogène. voie contre laquelle BCG ou EM n’exerce aucun effet protecteur au-delà de celui induit par le premier épisode d’infection à Mycobacterium tuberculosis

Le procès de Chingelput a été le plus grand essai contrôlé de BCG à ce jour. Lancé par le Conseil indien de recherche médicale ICMR et l’Organisation mondiale de la Santé OMS au début s, ce procès a impliqué des personnes vivant dans des villages ruraux de personnes. dans le district de Chingelput, près de Madras en Inde du Sud Un objectif majeur de l’essai Chingelput était de comparer la puissance du BCG dans une zone au niveau de la mer où la sensibilité aux EM des mycobactéries environnementales était élevée, avec une zone montagneuse Cependant, il a fallu que les enquêteurs révisent l’objectif de l’essai pour éliminer la zone de faible sensibilité à EMF ou à un village donné, le jour de la prise en charge de l’essai, les personnes âgées de ⩾ ans ont été des tests cutanés avec des intracellularines PPD-S et PPD-B préparés à partir de Mycobacterium avium-intracellulare et ont été radiographiés. Ensuite, ils ont été répartis au hasard pour recevoir l’un ou l’autre des vaccins BCG à des doses ou lieu Si le film thoracique révélait des anomalies compatibles avec la tuberculose, des échantillons d’expectorations ont été prélevés, l’un immédiatement et l’autre pendant la nuit. Ils ont été envoyés à Madras pour la culture et pour l’identification des espèces de mycobactéries. Ce fut le premier essai BCG dans lequel la définition d’un cas de tuberculose était basée sur une culture d’expectoration. Au début de l’essai, le chercheur principal a prédit que le vaccin BCG montrerait une efficacité protectrice d’au moins% Au cinquième recul Les chercheurs ont été étonnés de constater que la puissance protectrice des vaccins BCG les plus largement utilisés était identique à celle du groupe placebo Des efforts ont été immédiatement entrepris pour formuler des hypothèses pouvant expliquer le résultat inattendu de l’essai. Ces hypothèses Le groupe de travail scientifique « Vaccination contre la Tuberculose » de l’ICMR-OMS, qui s’est tenu à New Delhi en mai L’enquête sur les résultats du procès de Chingelput a commencé, en examinant les facteurs qui déterminent si un effet protecteur du BCG est observé.

Table View largeTélécharger slideHypothèses liées au résultat du test ChingelputTable View largeTélécharger diaposHypothèses liées aux résultats du test Chingelput

Tableau View largeDownload slideFacteurs déterminant si un effet protecteur du BCG est observéTable View largeDownload slideFacteurs déterminant si un effet protecteur du BCG est observéLa souche danoise du BCG, des vaccins utilisés dans l’étude, a montré une efficacité de% dans le Medical Research Council Essai au Royaume-Uni Vingt ans d’expérience avec cette souche ont démontré un degré de protection élevé chez les cobayes vaccinés par voie intradermique et provoqués par voie respiratoire avec un petit nombre de bacilles tuberculeux Hart , après examen du travail de Palmer et Long , ont suggéré que des critères doivent être remplis pour l’infection par des mycobactéries atypiques afin d’expliquer pleinement le résultat de tout essai BCG condition. Premièrement, l’incidence de l’infection par les mycobactéries atypiques dans la population doit être très élevée. cette infection doit être aussi bonne que celle obtenue avec le BCG En ce qui concerne le premier critère de Hart, les tests cutanés avec PPD-B a révélé que% de la population incluse dans l’essai de Chingelput étaient des réacteurs à EM En ce qui concerne le deuxième critère de Hart, une étude a été entreprise dans laquelle les traitements de vaccination incluaient le placebo, BCG-Copenhague et Mavium-intracellulare, Un isolat provenant de la zone d’essai de Chingelput s’est avéré capable d’induire une sensibilisation à la PPD-B Les animaux ont été subdivisés en groupes pour provocation par voie respiratoire avec des souches de Mycobactéries: un isolat à forte virulence et un isolat à faible virulence ont été obtenus. patients dans la zone d’essai et la souche de laboratoire HRvMesures de protection incluaient le nombre de bacilles récupérés des lésions pulmonaires primaires et des lobes pulmonaires primaires sans lésion et l’étendue de l’ensemencement hématogène dans la rate Les résultats de toutes les mesures de protection ont révélé que les deux vaccins présentaient le niveau élevé de protection normalement observé pour le BCG-Copenhague et qu’il n’y avait aucune preuve d’une interférence ive puissance du BCG et de M avium-intracellulare Ces résultats indiquent que l’infection par EM fournit une explication de l’absence apparente d’effet protecteur dans l’essai de Chingelput En contrastant les données observées dans le modèle du cobaye avec le résultat de l’essai , il est possible de suggérer la façon dont l’infection par EM a influencé l’essai de Chingelput voir le tableau Les résultats de l’essai de Chingelput suggèrent qu’il n’y a pas eu de vrai tableau de groupe placebo qui suppose une échelle de protection de% -%. Un niveau élevé d’efficacité protectrice pour le groupe BCG a été fixé arbitrairement à% sur l’échelle et le niveau de protection du groupe placebo fixé à%. En supposant qu’une infection antérieure par EM aurait peu d’influence, on s’attendait à ce que l’essai Chingelput montrerait également un fort effet protecteur du BCG, comme en témoigne une réduction remarquable de la tuberculose dans le groupe vacciné par rapport à celle du groupe placebo

Vue du tableau grandDownload slideContraste des résultats hypothétiques du modèle animal et des tests de l’essai Chingelput de la puissance protectrice du BCG-Table View largeTélécharger diapositiveContraste des résultats hypothétiques du modèle animal et des tests de l’essai Chingelput de la puissance protectrice du BCG-Cependant, ce résultat attendu était pas observé, parce que le taux de cas dans le groupe vacciné par le BCG n’était pas différent de celui du groupe placebo Il existe des moyens d’expliquer ce résultat Une possibilité possibilité A dans le tableau est que les vaccins BCG utilisés dans l’essai n’étaient pas protecteurs Les preuves de cette possibilité sont des preuves antérieures chez l’homme et des modèles animaux qui démontrent que les vaccins induisent une puissance protectrice uniformément élevée. La deuxième façon d’expliquer le résultat de l’absence de différence dans le nombre des cas dans les groupes placebo et BCG est répertorié comme possibilité B dans le tableau: à la fois le BCG-vacciné et le groupe placebo avait le même nombre de cas mais était au% en valeur sur l’échelle de protection. La preuve en faveur de la possibilité B provient des résultats présentés pour les premiers mois de l’essai, qui ont montré que le taux de cas dans le Le groupe de réacteurs PPD-S était seulement en% du nombre attendu L’écart entre les cas attendus et observés dans le groupe de réacteurs -mm pourrait refléter l’effet vaccinant de l’exposition au niveau de saturation en EM. L’objectif de l’essai – déterminer l’efficacité de la vaccination par le BCG dans une zone de haute sensibilité connue à EM – a été réalisé Infection par EM et BCG Une conclusion tirée de l’essai Chingelput est que le niveau de saturation de l’exposition à M avium-intracellulare est protégé humains dans la même mesure que le vaccin BCG, éliminant ainsi le groupe placebo essentiel pour démontrer un effet protecteur du BCG. Cette découverte est une variance avec les données de Rook et al mais est en Comme les données de l’essai montrent un nombre de cas de tuberculose plus élevé que prévu, même dans une population vaccinée, il convient d’envisager une autre hypothèse selon laquelle la tuberculose dans la zone d’essai est due à une réinfection exogène, une La figure A montre la distribution des lésions primaires chez les individus. Dans les poumons En revanche, la figure B montre la distribution des lésions cavitaires uniques chez les patients. La grande majorité de ces lésions cavitaires uniques se trouvent dans la région apicale-sous-apicale des poumons, à savoir la «région vulnérable» . sont les voies par lesquelles les bacilles tuberculeux atteignent la région vulnérable La réactivation endogène La tuberculose dépend de la survie et de la réaction La tuberculose est indépendante d’une bacillémie et se développe sur un site du poumon ensemencé directement par les voies respiratoires avec des bacilles tuberculeux virulents ou atténués dix Dam et Pio suggèrent qu’une grande partie de la tuberculose dans les pays en développement du monde suit la voie exogène

Figure Vue largeDownload slideA, Distribution des lésions primaires chez les individus B, Distribution des lésions cavitaires simples chez les patients Figure Vue largeDownload slideA, Distribution des lésions primaires chez les individus B, Distribution des lésions cavitaires simples chez les patients Le BCG protège contre une voie et non l’autre et en raison des différences connues dans le cours du temps des processus infectieux Dans la tuberculose de réactivation endogène, la forme la plus courante de la tuberculose dans les pays développés, En revanche, dans la tuberculose de réinfection exogène, forme la plus courante de tuberculose dans les pays en voie de développement, les bacilles tuberculeux de virulence élevée peuvent être transportés vers la région vulnérable par des expositions répétées les voies aériennes Mitchison ont rapporté que% d’isolats de bacilles tuberculeux Prabhakar et al. Il a été suggéré que les isolats de faible virulence pourraient être ensemencés avec succès dans la région vulnérable suite à des expositions répétées. De plus, les preuves indiquent que le BCG inhibe la bacillémie de la tuberculose de réactivation endogène mais semble n’avoir aucune influence sur la tuberculose de réinfection exogène au-delà de la protection offerte par l’infection initiale. les pays en voie de développement du monde suivent la voie exogène, alors la recherche est nécessaire pour le développement de vaccins qui protègent contre la voie exogène

Conclusion

L’étude de plusieurs hypothèses liées au résultat de l’essai Chingelput BCG suggère au moins des facteurs pouvant expliquer l’énigme scientifique majeure d’un effet protecteur attendu de% et un effet protecteur observé de%, soit un effet protecteur équivalent pour le BCG et le placebo. explique une partie de la faible efficacité apparente observée pour le BCG dans cet essai est le niveau de saturation virtuelle de l’exposition à EM Infection avec EM dans le modèle de cobaye protégé ainsi que le BCG; par conséquent, dans les essais sur le terrain, puisque% de la population étaient des réacteurs de PPD-B, il n’y avait pas de vrai groupe placebo. Le deuxième facteur, pathogenèse, explique pourquoi il y avait encore un taux élevé de tuberculose, même si la population était totalement vacciné par EM Cette hypothèse indique que la tuberculose en Inde et dans la plupart des pays en développement résulte principalement de la voie de réinfection exogène contre laquelle BCG ou EM n’exerce aucun effet protecteur autre que celui induit par la première infection par M tuberculosis. , plusieurs conférences sur la tuberculose ont conclu que le contrôle du problème mondial de la tuberculose doit accorder la priorité au développement de nouveaux vaccins qui protègent non seulement contre la tuberculose endogène, mais aussi contre la tuberculose endogène, en empêchant la réactivation des bacilles le tiers de la population mondiale déjà infectée Un corollaire de ces les nouvelles recommandations de vaccin sont que la recherche est nécessaire pour le développement d’une meilleure compréhension des voies endogènes et exogènes de la tuberculose