Un essai contrôlé randomisé d’un traitement antipaludéen préventif intermittent prolongé chez les nourrissons

Contexte Le traitement antipaludéen préventif intermittent chez les nourrissons IPTi avec sulfadoxine-pyriméthamine réduit le paludisme à falciparum et l’anémie, mais n’a pas été évalué dans les zones où la transmission du paludisme est intense et prolongée. On ignore si un traitement supplémentaire en deuxième année de vie prolonge la protection. Une étude contrôlée par placebo avec administration de sulfadoxine-pyriméthamine à, et mois a été réalisée avec des enfants dans une région du Ghana où le paludisme est holoendémique. Les participants ont été suivis pendant des mois après le recrutement grâce à des visites de suivi actives et à une détection passive. Des analyses stratifiées pendant des mois après chaque traitement ont été réalisées. Résultats L’efficacité protectrice contre les épisodes de paludisme était%% intervalle de confiance [IC],% -% La fréquence des épisodes de paludisme a été réduite après les premières applications de sulfadoxine-pyriméthamine efficacité protectrice,% [% IC,% -%] après la première dose et% [% CI,% -%] après la deuxième dose Après le troisième traitement au mois, cependant, aucune protection a été atteint La protection contre le premier ou seul épisode d’anémie était significative seulement après la première efficacité protectrice de dose d’IPTi,%; % IC,% -% Le nombre d’épisodes d’anémie a augmenté après la dernière efficacité protectrice de la dose IPTi, -%; % CI, -% à -% Conclusion Dans une zone de transmission intense du paludisme pérenne, l’IPTi à base de sulfadoxine-pyriméthamine conférait une protection considérablement inférieure à celle signalée dans les zones où la maladie est endémique modérée ou saisonnière. IPTi dans la deuxième année de vie ne fournit aucun avantage

L’agent causal du paludisme malin, Plasmodium falciparum, tue & gt; million d’enfants âgés de & lt; Le traitement préventif intermittent chez les nourrissons IPTi avec sulfadoxine-pyriméthamine SP a été évalué en tant que mesure de contrôle du paludisme, combinant les effets thérapeutiques et prophylactiques des médicaments antipaludiques administrés à des intervalles suffisamment courts pour prévenir la maladie et suffisamment permettre le développement de l’immunité Cependant, les mécanismes exacts de la protection restent à élucider Combiné avec les vaccinations fournies dans le cadre du Programme élargi de vaccination de l’Organisation mondiale de la Santé qui traite les nourrissons âgés, et mois, IPTi L’efficacité protectrice était plus faible dans les essais supplémentaires dans les zones de transmission modérée et saisonnière Affaiblissement des réponses immunitaires après les vaccinations de routine ou les effets de rebond cliniques connus après une chimioprophylaxie continue n’ont pas été signalés [,,, -], mais il existe des Jusqu’à présent, l’IPTi avec SP n’a pas été évalué dans les zones où la transmission pérenne est intense, où la charge de paludisme est la plus élevée Nous avons émis l’hypothèse qu’un calendrier IPTi étendu avec une application médicamenteuse additionnelle mensuelle pourrait prolonger la protection. Par conséquent, nous avons utilisé un essai randomisé, en double aveugle contre placebo pour étudier l’efficacité et l’innocuité de la SP administrée à, et des mois dans une région où le paludisme est fortement endémique.

Méthodes

réalisée selon des procédures opératoires standard Des films sanguins ont été séchés à l’air, colorés au Giemsa et lus indépendamment par des microscopistes En cas de discordance de positivité ou de négativité parasite, de densité, etc., ou d’espèce, la lecture des frottis sanguins a été répétée technicien de laboratoire Les densités de parasites ont été estimées en comptant le nombre de parasites asexués par comptage de leucocytes de & lt; les parasites étaient liés aux leucocytes Un comptage leucocytaire des cellules / μL a été adopté pour calculer les densités. En cas de lectures négatives, les résultats finaux ont été classés négatifs, et en cas de lectures positives, la parasitémie était la moyenne des densités. de la résistance SP des isolats parasitaires avec une charge parasitaire & gt; Les hémoglobines ont été mesurées par photométrie. HemoCue La température rectale a été évaluée jusqu’à des mois et les thermomètres auriculaires électroniques ThermoScan plus IRT, Braun ont été utilisés par la suite. Tous les épisodes de paludisme clinique ont été traités pendant des jours avec mg / kg par jour d’artésunate plus mg / kg par jour d’amodiaquine Les enfants atteints de paludisme grave, selon les critères de l’Organisation mondiale de la santé, ont été admis à l’hôpital et traités conformément aux directives hospitalières. g / dL a reçu une supplémentation orale de sulfate ferreux et d’acide folique L’acide folique n’a pas été appliqué plusieurs jours après l’administration du médicament à l’étude en raison d’une possible inhibition de la SP Autres maladies traitées selon les directives nationales de l’étude ont été expliqués aux parents ou aux tuteurs Leur compréhension a été confirmée avant écrit ou pouce-imprimé en présence d’un témoin impartiale consentement a été obtenu Toutes les investigations cliniques ont été menées conformément aux principes de la Déclaration d’Helsinki, et le protocole a été approuvé par Comité d’éthique de l’Université Kwame Nkrumah des sciences et technologies Kumasi, GhanaCalcul de taille d’échantillon et analyse des données Un échantillon de nourrissons a été estimé pour fournir% de puissance pour détecter un% de réduction des risques de développer le paludisme dans le groupe SP, comparé au placebo La période de recrutement était de plusieurs mois et les visites de suivi e conduit pendant des mois; le taux d’abandon attendu était% -aided α Les données ont été collectées jusqu’en septembre et ont été saisies dans une base de données avec des gammes de variables prédéfinies et des contrôles de cohérence interne avant verrouillage des fichiers Selon un plan d’analyse prédéfini, les résultats présentés , basée sur l’intention de traiter, incluant tous les participants ayant reçu au moins une dose de SP Une analyse secondaire incluait uniquement les nourrissons ayant reçu tous les médicaments étudiés dans les semaines précédant ou suivant l’âge programmé. Le critère principal était l’incidence du paludisme étaient des épisodes de paludisme avec fièvre de parasitémie à haute densité ou fièvre signalée au cours de la période h et de la charge parasitaire précédente; La sécurité a été déterminée par le nombre, la gravité et la causalité supposée des événements indésirables. Pour estimer l’efficacité protectrice, la période allant du recrutement à des mois après l’IPTi a été considérée comme étant la plus faible. Période d’intervention La période de -mois commençant à partir de semaines après IPTi a été considérée comme la période de rebond potentiel, une période de semaines a été choisie, car le taux plasmatique résiduel de sulfadoxine après ce temps est inférieur à%, ce qui correspond à une activité inhibitrice négligeable. considéré comme étant à risque de paludisme pendant les jours qui suivent les épisodes palustres confirmés ou après un traitement antipaludique présomptif; les enfants n’étaient pas considérés comme étant à risque d’anémie pendant les jours qui ont suivi un épisode précédent d’anémie, d’administration de fer ou de traitement antipaludique. Les caractéristiques des deux bras ont été comparées par des tests de contingence χ et de Wilcoxon non paramétrique; P & lt; La régression de Cox a été utilisée pour calculer l’efficacité protectrice définie comme étant moins le rapport de risque contre les épisodes de paludisme ou d’anémie simples ou uniques et la mort. La régression de Poisson a été utilisée pour évaluer l’efficacité protectrice définie comme étant le rapport de taux contre des événements multiples. en tant que différence relative de% entre les ratios de risque bruts et les ratios de risque ajustés pour les covariables prédéfinies sans signes de modification des effets Les hypothèses de risques proportionnels étaient affichées dans les graphiques log-minus-log pour les catégories de covariables nominales par rapport au temps d’analyse. Résidus de Schoenfeld Un modèle de régression de Poisson multivarié a été généré avec des covariables dépendant du temps définies comme -mois après chaque dose IPTi. La modification de l’effet de l’efficacité avec les strates temporelles a été évaluée par des tests de log-vraisemblance L’étude est enregistrée sur http://www.ClinicalTrialsgov NCT

Résultats

Schéma d’essai, caractéristiques des participants et résistance au SP Mille soixante-dix nourrissons ont été randomisés pour recevoir soit SP soit un placebo Le nombre de participants recevant toutes les doses était similaire dans les deux groupes Figure Caractéristiques démographiques et de laboratoire Tableau des participants et proportions d’isolats porteurs de marqueurs pour la table de résistance SP n’a pas différé de manière significative entre les groupes

Figure vue grandDownload schemaTrial pour une étude de traitement antipaludéen préventif intermittent chez les nourrissons IPTi IPTi, dose IPTi; IPTi, dose IPTi; IPTi, dose IPTi Figure Voir grandDownload schemaTrial pour une étude du traitement antipaludéen préventif intermittent chez les nourrissons IPTi IPTi, dose IPTi; IPTi, dose IPTi; IPTi, dose IPTi

Table View largeDownload slideCaractéristiques des participants à l’étude lors du recrutementTable Voir grandDownload slideCaractéristiques des participants à l’étude au recrutement

Tableau View largeTélécharger slideFréquence des marqueurs de pharmacorésistance sulfadoxine-pyriméthamine au moment du traitement antipaludéen préventif intermittent chez les nourrissonsApplications IPTiTable View largeDownload slideFréquences des marqueurs de pharmacorésistance sulfadoxine-pyriméthamine au moment du traitement antipaludéen préventif intermittent chez les nourrissonsApplications IPTi Efficacité de protection: intervention et potentiel Période de rebond L’efficacité du calendrier IPTi étendu contre les épisodes de paludisme uniques ou uniques jusqu’à des mois après la réception de IPTi était%% CI,% -%; P = figure A L’efficacité protectrice contre les épisodes cumulatifs était% IC%,% -%; P & lt; et l’efficacité protectrice contre les épisodes cumulatifs avec une parasitémie de haute densité était de% IC%,% -%; P = table L’efficacité contre le premier ou unique et tous les épisodes d’anémie était% IC%, -% à%; P = et%% CI, -% à%; P =, respectivement tableau

Figure Vue largeTéléchargement de diapositive Incidence cumulative d’un premier ou unique épisode de paludisme A, Incidence cumulative d’un premier ou unique épisode de paludisme chez les nourrissons pendant la période d’intervention Les flèches indiquent les périodes d’application du traitement antipaludéen préventif intermittent chez les nourrissons IPTi La différence entre le groupe de traitement et le groupe placebo était significatif P =, par Breslow test B, Incidence cumulative chez les enfants pendant la période de rebond potentielle de mois commençant semaines après la dernière administration de sulfadoxine-pyriméthamine SP ou placebo Aucune différence significative entre les groupes n’a été observée. d’un premier ou unique épisode de paludisme A, Incidence cumulative d’un premier ou unique épisode palustre chez les nourrissons pendant la période d’intervention Les flèches indiquent les périodes d’application du traitement antipaludéen préventif intermittent chez les nourrissons IPTi La différence entre le groupe traité et le groupe placebo était s P = significatif, par test de Breslow B, Incidence cumulative chez les enfants pendant la période de rebond potentiel de -mois commençant les semaines après la dernière administration de sulfadoxine-pyriméthamine SP ou de placebo Aucune différence significative entre les groupes n’a été observée

Tableau View largeTélécharger les diapositives Taux d’efficacité et efficacités protectrices pendant les premières années de vieTable View largeTélécharger les diapositivesTaux d’incidence et efficacités protectrices pendant les premières années de la viePendant la période de rebond possible, aucune différence dans l’incidence des épisodes palustres n’a été observée entre les groupes. l’anémie a augmenté de% après l’efficacité protectrice antérieure du traitement par SP, -%; % CI, -% à -%; P = tableau Bien que le rebond de l’anémie ait pu être reproduit avec différentes durées de temps à risque, l’effet dépendait fortement du niveau de seuil d’hémoglobine prédéfini pour la définition du taux d’hémoglobine de l’anémie, & lt; Efficacité protectrice stratifiée Les résultats des courbes parallèles pour les groupes traité et placebo sur une courbe de survie log-minus-log étaient ambigus, mais les différences verticales de courbes tendaient à être plus élevées au cours de l’étude. première moitié de la période d’observation Les courbes de survie de Kaplan Meier des données observées et des courbes de Cox prédites s’écartaient légèrement pour les deux groupes pendant la première année. Les résidus de Schoenfeld ont finalement fourni des preuves de violation de l’hypothèse de risques proportionnels ρ; P = En analyse de régression de Poisson multivariée, un modèle comprenant l’interaction entre l’efficacité contre les événements cumulatifs et le temps d’application du médicament convient mieux qu’un modèle négligeant l’interaction P =, par test du rapport logarithmique. Cet effet résulte d’une modification négative de l’effet. période après IPT-P =, par Wald testEfficacité contre les premiers ou les épisodes palustres simples pendant les mois après IPTi et IPTi étaient chacun%% CI,% -%; P = et% CI,% -%; P =, respectivement En revanche, IPTi n’a pas fourni d’efficacité protectrice supplémentaire,%; % CI, -% à%; P = chiffre et tableau A réduction de la fréquence totale des épisodes palustres de%% IC,% -%; P = a été observé après IPTi, et une réduction de% a été observée après IPTi-% CI,% -%; P =; une réduction n’a pas été observée après l’efficacité protectrice IPTi, -%; % CI, -% à%; P = table

Figure Vue largeTélécharger l’incidence d’un premier ou unique épisode de paludisme chez les nourrissons pendant la période mensuelle suivant chaque traitement Les différences entre les groupes traités et placebo étaient significatives après la première dose A; P = et deuxième dose B; P = d’antipaludéen préventif intermittent traitement chez les nourrissons IPTi mais pas après la troisième dose C; P = P valeurs ont été déterminées en utilisant le test de Breslow View largeTélécharger la diapositive Incidence cumulative d’un premier ou unique épisode de paludisme chez les nourrissons pendant la période mensuelle après chaque traitement Différences entre les groupes traitement et placebo étaient significatives après la première dose A, P = et la deuxième dose B, P = de traitement antipaludéen préventif intermittent chez les nourrissons IPTi mais pas après la troisième dose C, P = P valeurs ont été déterminées en utilisant le test de Breslow

Tableau View largeTélécharger la diapositive Efficacité de protection après chaque dose de sulfadoxine-pyriméthamine ou de placeboTable View largeDownload Efficacité efficace après chaque dose de sulfadoxine-pyriméthamine ou de placebo Une protection significative contre les premiers ou uniques épisodes d’anémie a été conférée seulement après l’IPTi. % CI,% -%; P =, et pendant les -mois après IPTi et IPTi, aucune protection n’a été fournie Tableau Aucune réduction de la fréquence des épisodes d’anémie n’a été observée pendant les mois après chaque administration de médicament. Aucune différence significative en ce qui concerne l’anémie sévère, admissions à l’hôpital. Les résultats des analyses par protocole et en intention de traiter ne différaient pas significativement Évènements indésirables Dix-neuf enfants sont morts pendant la période de l’étude Sept des décès dans le groupe placebo et Deux individus du groupe SP et une personne du groupe placebo ont développé un syndrome de Stevens-Johnson. Les symptômes chez les deux patients du groupe de traitement sont survenus quelques jours après l’IPTi, suggérant un lien de cause à effet Le patient SP a reçu simultanément de l’artésunate, de l’amodiaquine et du paracétamol. Les deux enfants du groupe SP ont récupéré Le patient du groupe placebo, un enfant séropositif, est décédé à l’âge de plusieurs mois d’insuffisance multiviscérale Cinq jours avant l’apparition des symptômes dermatologiques, cet enfant avait reçu des médicaments antituberculeux et du triméthoprime-sulfaméthoxazole, qui sont des agents sont également associés au syndrome de Stevens-Johnson. Le vomissement était plus fréquent dans les événements du groupe SP parmi les applications que dans les événements du groupe placebo parmi les applications; % contre %; rapport de risque, ; P & lt; D’autres événements indésirables sont survenus à des fréquences similaires dans les deux groupes

Discussion

Cependant, la distribution égale des marqueurs moléculaires de la résistance à la SP dans les deux groupes d’étude au moment de chaque administration d’IPTi plaide contre la sélection perpétuelle spécifique des parasites résistants. Le nombre absolu d’épisodes de paludisme Les cas de TPI par personne-année à risque étaient similaires à ceux rapportés en Tanzanie par personne-année à risque . Cependant, le taux d’incidence du paludisme dans les infections de notre groupe d’étude par personne-année à risque était plus élevé que Infections de la Tanzanie par personne-année à risque, l’efficacité protectrice que nous avons observée était, en fait, plus faible Différents degrés d’efficacité protectrice pourraient s’expliquer par des niveaux différents de résistance SP, des différences dans l’utilisation de moustiquaires imprégnées d’insecticide et des différences de SP. calendriers d’applicationSelon notre protocole, la seule application SP au cours des premiers mois de vie a été appliquée chez les nourrissons âgés de nths Cela contraste avec d’autres études IPTi, dans lesquelles la première dose de SP a été administrée aux nourrissons âgés ou mois et une deuxième dose a été administrée mois après la première dose [, -] Notre calendrier était basé sur l’hypothèse que, pendant longtemps. médicament intérimaire comme SP, les intervalles mensuels pourraient être trop courts pour assurer les caractéristiques IPT postulées, à savoir, l’élimination complète et l’absence du médicament pendant une période prolongée En outre, les nourrissons âgés de mois sont toujours protégés contre le paludisme clinique. Cependant, il est également concevable que des applications pendant les premiers mois de la vie puissent améliorer la protection par IPTi pour des raisons inconnues. L’essai présenté ici est, à notre connaissance, la première étude IPTi basée sur SP impliquant des visites de suivi actives. et permettant une surveillance parasitologique et hématologique plus étroite. Le traitement précoce des épisodes de paludisme par des contacts fréquents avec les patients peut avoir entraîné la prévention des complications, s produisant une cohorte artificielle saine Ainsi, le nombre d’admissions hospitalières était inférieur à celui de tous les précédents essais qui pratiquaient exclusivement la détection passive des cas [, -] Le traitement précoce des épisodes modérés de paludisme Ceci est d’une importance particulière, car l’amodiaquine, qui fait partie de l’actuelle combinaison de médicaments de première intention au Ghana et utilisée pour le traitement des épisodes palustres non compliqués dans notre étude, a une longue demi-vie Il a été suggéré que des interventions, telles que l’IPTi, pourraient retarder la manifestation d’un paludisme grave jusqu’à un âge où la progression vers une anémie palustre grave devient moins probable et la le risque de paludisme cérébral n’a pas encore augmenté Nous avons constaté que, dans une zone où la maladie est holoendémique, l’effet protecteur global L’IPTi contre l’anémie infantile est plutôt faible et statistiquement significatif seulement après l’IPTi. Notre étude, avec des visites de suivi actives, nous a permis d’évaluer systématiquement les événements d’anémie modérée lors de l’analyse de notre définition du taux d’hémoglobine anémie, & lt; g / dL, la fréquence des épisodes d’anémie a augmenté après la suspension du traitement par SP Une limitation est que cet effet dépendait fortement du niveau de coupure prédéfini de l’hémoglobine Bien qu’un rebond non ambigu de l’anémie n’ait pas été signalé jusqu’ici, une tendance similaire a été observée dans le nord du Ghana. ] Certes, la prévention précoce de l’anémie est particulièrement importante, car une proportion considérable des décès infantiles dus au paludisme dans les zones où la transmission est élevée sont causés par l’anémie au cours de la première année de vie [, -]. Cependant, les vomissements étaient plus fréquents chez les enfants après qu’ils aient reçu un traitement SP, comme cela a été récemment rapporté . Cela pourrait en effet modifier la participation au PEV et devrait être pris en compte dans les études de mise en œuvre. pas indubitablement attribuable au traitement SP Il a été recommandé de lier le calendrier IPTi avec le PEV, car le contrôle de la maladie Les données provenant des zones à transmission saisonnière indiquent cependant que le calendrier d’application doit être adapté à la dynamique locale de transmission du paludisme Le degré modéré de protection que nous avons observé a peut-être été causé par un programme d’administration de médicaments sous-optimal L’efficacité protectrice dépend de l’âge et il est concevable que les intervalles IPTi soient plus courts dans les zones à forte incidence de paludisme L’extension de l’IPTi à la deuxième année de vie n’a apporté aucun bénéfice. zone où le paludisme est holoendemic devrait être considéré pour les recommandations de la mise en œuvre IPTi en Afrique [, -]

Remerciements

Nous remercions tous les participants et leurs parents et tuteurs d’avoir participé à l’étude; les travailleurs sur le terrain, pour une assistance spécifique; le personnel du Centre de recherche collaborative en médecine tropicale de Kumasi; T Kruppa; J Evans, le moniteur de sécurité local; C Bevilacqua, pour audit externe; tous les membres du Ghana Health Service dans le district d’Afigya Sekyere; l’École des sciences médicales et le Département de la santé communautaire; Le Bundesministerium für Bildung und Forschung a octroyé à KK et au service allemand d’échanges académiques à RK, CK, SA, IL et HHA La Roche Bâle, en Suisse, des études de médicaments gratuits, et Sanofi-Aventis ont fait don de comprimés d’Artesunate pour le traitement des épisodes palustres non compliqués. Préparation de Manuscript Tous les auteurs ont participé à la conception, la mise en œuvre, le travail sur le terrain, l’analyse et l’interprétation de l’étude. JM a conçu l’étude et assume la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des données; OA était l’investigateur principal; RK, SA, CK, IL et HHA étaient responsables du travail sur le terrain, de la surveillance de la sécurité et de la coordination de la détection passive des cas; des acquisitions supplémentaires de données ont été effectuées par BT, PAT, BK, MA, FM, KA et EO; l’analyse des données et la rédaction du manuscrit ont été menées par RK, WB et JM; et CGM ont passé en revue les conflits d’intérêts PaperPotential Tous les auteurs: aucun conflit