Tuberculose hautement résistante aux médicaments en Californie, 1993-2006

Contexte La tuberculose ultrarésistante XDR La tuberculose est une urgence mondiale de santé publique Nous avons étudié les caractéristiques et l’étendue de la tuberculose XDR en Californie pour éclairer les interventions de santé publique. Méthodes La tuberculose XDR était définie comme une tuberculose avec une résistance au moins à l’isoniazide, à la rifampicine et aux fluoroquinolones. de 3 médicaments injectables de deuxième intention amikacine, kanamycine ou capréomycine La tuberculose pré-XDR était définie comme une tuberculose résistante à l’isoniazide et à la rifampicine et aux fluoroquinolones ou aux agents injectables de deuxième intention, mais pas aux deux. Les 424 cas de tuberculose multirésistante multirésistante avec déclaration complète de la sensibilité aux médicaments, 18 42% étaient extrêmement résistants aux médicaments et 77 18% étaient des cas de tuberculose multirésistante. La proportion de cas de tuberculose pré-XDR a augmenté au fil du temps, passant de 7% en 1993 à 32% 005 P = 02 Parmi les cas de tuberculose XDR, 83% des cas concernaient des patients nés à l’étranger et 43% des patients dans les 6 mois suivant leur arrivée aux États-Unis. Le Mexique était le pays d’origine le plus courant Cinq cas 29% ont été acquis pendant le traitement en Californie Tous les patients atteints de TB XDR avaient une maladie pulmonaire, et la plupart avaient des périodes infectieuses prolongées; Parmi les 17 patients ayant des résultats connus, 7 412% ont terminé le traitement, 5 294% ont déménagé et 5 294% sont décédés. Un patient continue à recevoir un traitement. Conclusions Les cas de tuberculose XDR TB et pré-XDR comprennent une fraction substantielle des cas de tuberculose multirésistante en Californie, ce qui indique la nécessité d’interventions qui améliorent la surveillance, le traitement sous observation directe et les tests rapides de sensibilité aux médicaments et les rapports

XDR tuberculose ultrarésistante La tuberculose est devenue une menace pour la santé publique mondiale XDR Les isolats TB sont résistants à au moins l’isoniazide, la rifampicine, 1 fluoroquinolone et l’un des agents injectables de deuxième intention amikacine, kanamycine ou capréomycine [1] XDR TB est un sous-ensemble de TB multirésistante résistante à l’isoniazide et à la rifampicine [2]. De multiples facteurs ont conduit à l’émergence de souches TB XDR, notamment une capacité de laboratoire sous-développée qui empêche le diagnostic précoce de la TB-MR et un accès limité aux médicaments de ligne pour traiter la TB MDR [3] Parce que la tuberculose XDR résiste à plusieurs classes d’antibiotiques, elle ne peut souvent pas être traitée avec un minimum de 4 médicaments, comme le recommandent actuellement les directives internationales [4]. Les médicaments de ligne sont plus coûteux, sont moins efficaces, sont souvent plus toxiques et doivent être pris pour une plus longue durée cialis. Ces facteurs ont des implications néfastes pour les efforts de lutte antituberculeuse. La tuberculose ultrarésistante a été détectée dans le monde entier. [2, 5] La fréquence de XDR TB parmi les isolats de tuberculose multirésistante était de 15% en Corée du Sud, de 19% en Lettonie [2] et de 3% aux Etats-Unis [6] Comparés aux patients atteints de tuberculose multirésistante, les patients XDR TB sont plus susceptibles de mourir ou de faire échouer le traitement, en particulier dans les endroits à ressources limitées avec des taux élevés d’infection à VIH [2, 7] Dans une épidémie de tuberculose ultrarésistante au KwaZulu Natal, en Afrique du Sud uniformément mortel [8] La transmission de XDR TB a été rapportée dans d’autres foyers en Iran [9] et en Norvège [10] Nous avons cherché à déterminer l’étendue de la tuberculose XDR en Californie et décrire les caractéristiques et les résultats de la tuberculose XDR Nous avons analysé les données de sensibilité aux médicaments pour les cas identifiés par le registre de la tuberculose de l’État de Californie de 1993 à 2006 Pour améliorer la détermination des cas de tuberculose ultrarésistante, nous avons mené une surveillance active en laboratoire et stimulé les rapports des services de santé locaux

Méthodes

Nous avons analysé des cas positifs d’infection à Mycobacterium tuberculosis déclarés au registre de la tuberculose en Californie entre 1993 et ​​2006 XDR TB avait au moins 1 isolat répondant à la définition de résistance aux médicaments [1] Les isolats antituberculeux pré-XDR étaient multirésistants à l’isoniazide et la rifampicine et résistants à une fluoroquinolone ou à un agent injectable, mais pas les deux isolats XDR TB évaluables étaient multirésistantes, avec des susceptibilités signalées pour au moins 1 fluoroquinolone et 1 agent injectableThe Centers for Disease Control et Prévention recueille des résultats de sensibilité aux médicaments sur les isolats initiaux au moment du diagnostic et sur les isolats finaux recueillis au moins 30 jours plus tard et compile ces résultats dans un rapport de cas vérifiés de la tuberculose État Code de santé et de sécurité Titre 17 §2505 exige MDR TB isolat soumission aux laboratoires locaux de santé publique et au Département de Californie du Laboratoire des maladies microbiennes de santé publique pour la susceptibilité aux médicaments de deuxième intention Tests de susceptibilité aux médicaments Nous avons examiné tous les résultats de sensibilité disponibles pour les cas de tuberculose entre 1993 et ​​2006 dans les laboratoires locaux, étatiques et nationaux. Les patients ont été inclus si la tuberculose XDR était identifiée à Résistance médicamenteuse absente du spécimen initial mais retrouvée sur un isolat intermédiaire ou définitif après le début du traitement antituberculeux indiquant une résistance acquise au cours de la tuberculose. Pour déterminer si les patients atteints de TB XDR avaient reçu un traitement antituberculeux en Californie, nous avons interrogé le registre californien de la tuberculose Pour déterminer le statut du SIDA, nous avons comparé chaque cas TB XDR avec le registre des cas de sida en Californie Pour trouver les cas nous avons cherché toute personne ayant un cas TB XDR qui avait été identifié en tant que contact avec une autre personne avec XDR TB Le génotypage des souches était incomplet pour les cas antérieurs à 2000 et n’a donc pas été inclus dans notre analyse.Les données catégorielles ont été comparées en utilisant des tests Χ2 ou, si les cellules étaient petites. pour déterminer les différences dans la distribution des variables continues Le test de Cochran-Armitage a été utilisé pour identifier les tendances dans les proportions de cas de tuberculose pré-XDR de 1993 à 2005. Les tests de sensibilité aux médicaments des isolats définitifs pour 2006 étaient incomplets au moment de cette analyse. test statistique de la tendance La valeur AP ⩾05 a été considérée statistiquement significative Les analyses univariées ont été effectuées avec le logiciel SAS, version 91 SAS Institute

Résultats

Magnitude et tendances Parmi les 52 104 cas de TB signalés en Californie de 1993 à 2006 figure 1, 39 952 77% étaient positifs à la culture pour le complexe M tuberculosis Parmi ces cas, 38 767 ont été testés pour sensibilité à l’isoniazide et à la rifampicine. avait des susceptibilités signalées pour au moins 1 fluoroquinolone et 1 agent injectable Dans ce groupe évaluable XDR TB, 18 cas 42% étaient extrêmement résistants aux médicaments

Figure 1View largeTélécharger slideTuberculose Cas de tuberculose en Californie, 1993-2006 Les données proviennent du registre de la tuberculose de l’état de Californie et du laboratoire national des maladies microbiennes enregistre MDR, multirésistante; INH, isoniazide; XDR, ultrarésistante Figure 1Voir grandTélécharger slideTuberculose Cas de tuberculose en Californie, 1993-2006 Les données proviennent du registre de la tuberculose de l’État de Californie et du registre des maladies microbiennes de l’État enregistre MDR, multirésistante; INH, isoniazide; XDR, hautement résistante aux médicaments De 1993 à 2006, 0 à 3 cas de tuberculose XDR ont été signalés chaque année à la figure 2 par 7 des 61 autorités sanitaires locales de Californie. Le nombre de cas de tuberculose antérieurs à XDR était de 77, soit 18%. Cas évaluables Figure 1 La proportion de cas de tuberculose pré-XDR parmi les cas évaluables de tuberculose XDR est passée de 71% en 1993 à 321% en 2005 P = 02 Figure 2

quinolone ou injectable n’a pas changé significativement au fil du temps De 1993 à 2004, la résistance à la ciprofloxacine ou à l’ofloxacine a été rapportée dans une fourchette de 85%, 6% -12% et une résistance injectable dans 14% des cas, 65% -18% Isolats résistantsDonnées démographiques des patients Les patients atteints de TB XDR étaient en grande partie nés à l’étranger 833% et les immigrants récents aux États-Unis. Tableau 2 Âge compris entre 1 et 79 ans, 42 ans Neuf patients 50% étaient hispaniques, 7 389% étaient asiatiques, 1 56% étaient noirs et 1 56% blancs Le pays d’origine était le plus souvent le Mexique 467%, suivi par la Corée du Sud 20%, les Philippines 133% et le Vietnam, la Chine et l’Inde avec 1 cas chacun 67% Parmi 14 933%, 6 cas 429% ont été rapportés dans les 6 mois après l’arrivée du patient aux États-Unis. La durée médiane aux États-Unis à la date du rapport du CT était de 108 mois. Neuf pour cent des patients atteints de TB XDR avaient Aucun cas de tuberculose XDR n’a été identifié comme ayant le SIDA. Deux patients 1 nés aux États-Unis et 1 né ailleurs étaient des contacts familiaux d’un autre pays. Patients atteints de TB XDR, suggérant la transmission de XDR TB en Californie Trois patients atteints de TB XDR 214% sont nés aux États-Unis: un nourrisson qui a contracté la tuberculose XDR d’un parent immigrant, un sans-abri qui a contracté la tuberculose XDR pendant un traitement, et un Patients incarcérés recevant un traitement antituberculeux avant 1993 en CalifornieClinical characteristics Tous les patients avaient une maladie pulmonaire Douze patients 667% avaient des résultats positifs au frottis, et 6 333% avaient une cavitation apparente sur une table de radiographie thoracique 2 La conversion de culture d’expectoration était documentée chez 7 467% de 15 patients, avec un temps médian de conversion de 195 jours, le tableau 3Outcomes pour les patients atteints de TB XDR était faible: 5 294% sont décédés, 7 412% ont terminé le traitement, et 4 235% ont déménagé et ont des résultats inconnus Les destinations de ceux qui ont déménagé étaient: Mexique 2 patients, Philippines 1 patient et Corée 1 patient Un patient dont l’état a été diagnostiqué en 2006 continue de recevoir un traitement et a été exclu de l’analyse des résultatsComparaison des patients atteints de TB XDR avec ceux tuberculose MDR De légères différences ont été observées entre les patients atteints de tuberculose multirésistante dont les isolats étaient évaluables pour une résistance étendue aux médicaments et ceux dont les isolats n’ont pas été testés pour la tuberculose XDR. années; P = 002, être des immigrants récents 32 vs 51 ans de l’arrivée des États-Unis au diagnostic de la tuberculose; P = 007, pour avoir des résultats de frottis positifs 675% vs 591%; P = 04, et avoir reçu la thérapie directement observée tout au long du traitement 609% vs 479%; P = 005Patients en Californie avec XDR TB et ceux atteints de tuberculose MDR étaient similaires en termes de race, l’âge et les proportions qui étaient nés à l’étranger, avaient des résultats positifs de frottis, ou avaient une maladie pulmonaire cavitaire tableau 2 Cependant, les patients atteints de TB XDR avaient leurs conditions diagnostiqué plus tôt après l’arrivée aux États-Unis médiane, 09 ans, comparé à ceux avec MDR TB médian, 37 ans et autres TB médian, 9 ans tableau 2 Les patients atteints de TB XDR étaient également plus susceptibles d’avoir un diagnostic antérieur de TB et d’avoir été nés au Mexique que ceux atteints de tuberculose multirésistante et autres TB Tableau 2 Moins de patients atteints de tuberculose XDR avaient une conversion de culture documentée 467%, comparativement à ceux atteints de tuberculose multirésistante TB 873% et autres TB 795% Tableau 3 Conversion du temps de culture en XDR La tuberculose ayant obtenu des résultats négatifs en culture d’expectoration était médiane prolongée, 195 jours pour les patients atteints de tuberculose XDR vs 985 jours pour ceux atteints de tuberculose multirésistante et 60 jours pour les autres TB Tableau 3 Enfin, plus de patients atteints de TB XDR sont décédés 294% ou 235% et moins c Tableau 4 Comparaison des tendances de la tuberculose ultrarésistante pour 1993-1999 et 2000-2006 Bien que la tuberculose ultrarésistante soit survenue principalement chez des personnes nées à l’étranger pendant toute la période d’étude, le pays d’origine différait entre Avant 2000, 33% des cas de tuberculose ultrarésistante étaient survenus chez des personnes nées au Mexique, contre 67% chez des immigrants d’Asie. Depuis 2000, 67% des cas de tuberculose XDR sont survenus chez des immigrants mexicains, tandis que 33% chez les patients d’Asie Plusieurs différences notables ont été observées dans les caractéristiques des patients atteints de TB XDR entre les périodes 1993-1999 et 2000-2006 Parmi les 11 patients atteints de TB XDR identifiés au cours de 1993-1999 5, 45% ont reçu tous leurs traitements directement observés. En revanche, parmi les 7 patients atteints de tuberculose ultrarésistante identifiée depuis 2000, 6 27% ont reçu la totalité de leur traitement. traitement par observation directe, y compris 1 patient qui continue actuellement à recevoir un traitement, la conversion des résultats de culture d’expectoration a eu lieu dans 4 57%, 4 57% de traitement terminé, et aucun décès n’a été signalé

Discussion

Les taux de résistance aux médicaments au Mexique peuvent avoir une incidence sur la fréquence des cas de tuberculose et de tuberculose chez les personnes nées au Mexique. Chaque année, environ un quart des cas de tuberculose et un tiers de tous les cas de TB sont survenus chez des patients nés à l’étranger. XDR TB en Californie et aux États-Unis et méritent une étude plus approfondieNous avons également identifié un sous-ensemble important de patients atteints de tuberculose pré-XDR Ces patients représentent 18% des cas multirésistants XDR TB évaluables en Californie et sont 1 médicament loin de devenir XDR TB Nationwide, le nombre de cas de tuberculose pré-XDR peut être important, bien que ces données de surveillance n’aient pas été publiées. Dans une étude sud-africaine utilisant un échantillon de commodité, 14% des isolats multirésistants étaient des tuberculoses pré-XDR [13] suggère que nous devons mettre en œuvre des stratégies pour identifier et guérir les patients atteints de tuberculose pré-XDR avant qu’ils ne développent XDR TB Les études de modélisation soutiennent l’idée que si l’évolution de la TB MDR dans XDR TB est ralentie, le nombre de cas de XDR TB pourrait augmenter de façon exponentielle [14] La prévention est également plus rentable que le traitement, étant donné que le coût du traitement hospitalier pour un seul cas de tuberculose XDR en Californie est estimé à 600 000 dollars US en 2006 A Nitta; communication personnelle, basée sur une étude de 6 cas locaux En outre, nous signalons que les tests de résistance aux fluoroquinolones et aux aminoglycosides ont augmenté au fil du temps, mais la proportion d’isolats résistants à l’une ou l’autre classe de médicaments n’a pas changé de manière significative. Le pourcentage d’isolats multirésistants résistants aux fluoroquinolones est plus élevé que ce qui a été précédemment rapporté aux États-Unis mais dans la gamme des autres pays [15, 16]. Il est surprenant que les taux de résistance aux fluoroquinolones ne changent pas de manière significative. [17] Semblables à nos données, certains pays ne signalent aucun changement dans les taux de résistance aux fluoroquinolones [16], mais d’autres notent des augmentations significatives de la résistance aux fluoroquinolones chez les isolats de TB MDR [15, 18, 19]. les populations étudiées ou le manque de méthodes normalisées dans les laboratoires pour les tests de sensibilité aux médicaments de deuxième intention L’étude a plusieurs limites Le nombre de cas de tuberculose XDR est susceptible d’être une sous-estimation; En raison de rapports incomplets incomplets sur la pharmacodépendance, certains cas de tuberculose ultrarésistante n’ont probablement pas été détectés par notre système de surveillance. De plus, près d’un quart des patients atteints de tuberculose ultrarésistante ont déménagé, de sorte que nous manquons de données sur les résultats finaux. ont été sous-déclarés, parce que nous avons jumelé les cas TB XDR avec un registre sida, une méthode qui identifie les patients séropositifs mais pas les patients avec un statut VIH inconnu Enfin, notre définition de cas ne tient pas compte des discordances dans les susceptibilités médicamenteuses de deuxième ligne. La description de XDR TB en Californie a des implications importantes pour les efforts de lutte antituberculeuse La proportion importante 32% des patients atteints de tuberculose multirésistante qui n’ont pas été testés à la fois pour une tuberculose multirésistante et une tuberculose multirésistante. fluoroquinolone et un agent injectable soulève des inquiétudes que les patients reçoivent un traitement sous-optimal, ce qui est susceptible de contribuer à L’absence de tests de sensibilité peut avoir contribué au développement de souches TB XDR en Afrique du Sud [3] Développement de méthodes de routine, normalisées et rapides pour les tests de sensibilité aux médicaments et directives pour la notification et la résolution de la susceptibilité discordante Renforcer les pierres angulaires des soins TB, y compris l’utilisation systématique de la thérapie directement observée, le traitement par des médecins expérimentés, l’isolement des patients infectés par la tuberculose XDR, et une enquête de contact efficace sont également essentiels pour le contrôle XDR TB Suivi des patients avec XDR TB qui ont déménagé mérite également plus d’attention, car une grande proportion de patients atteints de TB XDR en Californie a déménagé et avait des résultats inconnus Il n’existe actuellement aucun suivi d’état à état des patients atteints de tuberculose, bien que des initiatives telles que TBNet http: // wwwmigrantclinicianorg / network / tbnet et CureTB http: // wwwcuretborg sont En Californie, les efforts en cours pour lutter contre la tuberculose multirésistante et la tuberculose ultrarésistante comprennent l’amélioration des taux de traitement directement observés, en utilisant des tests moléculaires pour la détection rapide de la résistance à l’isoniazide et à la rifampicine [20], surveillance des dossiers médicaux et assurance de la qualité des rapports sur la pharmacosensibilité et mise en place d’un service de consultation sur la tuberculose multirésistante pour les prestataires de soins de santé. Un appui accru aux programmes de lutte antituberculeuse nationaux et internationaux et aux efforts de développement de médicaments s’impose combat XDR TB

Remerciements

Nous exprimons nos sincères remerciements au personnel des services de santé locaux de Californie pour leur temps et leurs efforts dans la collecte de données. Nous remercions également les docteurs Lisa Pascopella et Henry F Chambers pour leur critique du manuscrit. conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits