Traitement de l’hépatite B chronique chez le patient infecté par le virus de l’immunodéficience humaine: présent et futur

La prise en charge de l’hépatite B chronique pose des problèmes spécifiques en présence de co-infection VIH du virus de l’immunodéficience humaine, car les approches thérapeutiques doivent traiter à la fois le virus de l’hépatite B et les infections par le VIH -les sujets négatifs, en particulier chez les patients en stade avancé d’immunosuppression Jusqu’à présent, il n’existe pas de données sur les performances des nouvelles formes pégylées de l’IFN-α chez les personnes co-infectées par le VHB et le VIH Après une utilisation prolongée de la lamivudine des patients co-infectés par le VHB-VIH traités avec le médicament Le ténofovir plus récemment approuvé a montré d’excellents résultats à court terme, et les données d’études de suivi plus longues sont attendues avec impatience. Plusieurs médicaments ayant une activité anti-VIH et anti-VHB ont récemment été Les résultats préliminaires avec certains d’entre eux sont très prometteurs et vont probablement élargir l’arsenal thérapeutique. arium contre l’hépatite B chez les patients infectés par le VIH

Le virus de l’hépatite B VHB et VIH partagent des voies de transmission similaires En conséquence, jusqu’à% des patients infectés par le VIH ont des marqueurs sérologiques de l’infection actuelle ou antérieure par le VHB La prévalence de l’antigène HBsAg Les chiffres globaux de% -% ont été donnés, tandis que la positivité HBsAg a été trouvée dans% des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes dans une cohorte américaine L’impact clinique de l’infection par le virus de l’hépatite chez les personnes séropositives a progressivement augmenté depuis l’introduction du traitement antirétroviral, étant donné l’augmentation spectaculaire de la survie de ces patients . D’autre part, le VIH agit comme un cofacteur et accélère la progression de la maladie. Aux virus de l’hépatite Ainsi, selon une étude américaine, l’infection par le VIH augmente le risque de mortalité liée au foie chez les patients co-infectés par le VHB-VIH, en particulier chez ces patients. Des résultats similaires ont été rapportés pour les patients co-infectés par le VHC et le VIH du virus de l’hépatite C Sans surprise, l’hépatite virale chronique est devenue l’une des causes les plus fréquentes d’hospitalisations et de mortalité parmi le VIH sujets infectés Ainsi, les hépatites chroniques B et C se comportent en réalité comme des infections opportunistes dans le contexte de l’infection par le VIH. Les objectifs du traitement de l’hépatite B chronique peuvent être classés en plusieurs étapes, de moins en plus ambitieuses. suppression de la réplication du VHB, reflétée par l’obtention de réductions significatives et / ou de clairance de l’ADN sérique du VHB. Deuxièmement, le traitement peut modifier l’infection par le VHB contre l’antigène actif de l’hépatite B (HBeAg). séroconversion anti-HBe Troisièmement, idéalement, tout traitement anti-VHB devrait viser la disparition du porteur chronique du VHB, HBsAg positif, reflété par les anti-HBsAg. Comme le résume le tableau, l’interférence entre le VIH et le VHB survient lorsque les deux infections coexistent En conséquence, le traitement de l’hépatite B chronique pose des problèmes spécifiques dans le contexte de l’infection par le VIH. D’autre part, les analogues nucléosidiques actifs à la fois contre le VHB et le VIH, par exemple, la lamivudine, s’ils ne sont pas utilisés de manière appropriée, peuvent induire la sélection de mutations de résistance dans le VHB. Génome du VIH Par conséquent, la prise en charge des deux infections doit être soigneusement coordonnée. Dans cette revue, nous mettons à jour le point de vue actuel sur le traitement de l’hépatite B chronique chez les sujets co-infectés par le VIH.

Tableau View largeTélécharger la diapositiveInterférences entre le VIH et le virus de l’hépatite B HBVTable View largeTélécharger la diapositiveInterférences entre le VIH et le virus de l’hépatite B VHB

Table View largeDownload slideCaractéristiques particulières du traitement anti-VHB du virus anti-hépatite B chez les patients infectés par le VIHTable View largeDownload slideConseils spéciaux sur le traitement du VHB contre le virus de l’hépatite B chez les patients infectés par le VIH

IFN-α

Avant l’identification du VIH, les patients co-infectés par le VIH et le VHB ont été inclus dans des essais contrôlés évaluant l’efficacité de l’IFN-α pour le traitement de l’hépatite B chronique. Seules ces études ont considéré séparément le taux de réponse selon l’infection VIH ,] La co-infection par le VIH était un critère d’exclusion dans tous les essais réalisés depuis. Par conséquent, les résultats du traitement anti-VHB avec IFN-α chez les personnes séropositives pourraient être extrapolés à partir d’études résumées dans le tableau En regroupant les résultats des essais comparatifs, les patients traités inclus dans ces essais ont présenté une réponse virologique, par rapport à aucun des témoins non traités, avec une différence statistique entre les groupes de% IC. – La réponse a été définie comme la clairance de l’ADN du VHB déterminé au moyen d’une méthode d’hybridation, qui avait une limite inférieure de détection des copies / mL La méta-analyse a suggéré que l’IFN-α est plus efficace qu’aucun traitement dans la réalisation séroconversion anti-HBe Cependant, au moins les patients ont dû être traités pour trouver le sujet avec une réponse Les données de suivi à long terme pour les patients inclus dans ces essais n’ont pas été rapportées Ni les comptes de lymphocytes CD T ni les données cliniques sont donnés dans ces études ; par conséquent, les prédicteurs de la réponse ne peuvent pas être étudiés

Tableau View largeTélécharger Diapositive Réponse soutenue à l’IFN-α chez les patients co-infectés par le VHB et le VIH Virus de l’hépatite B View largeTélécharger la diapositive Réponse soutenue à l’IFN-α chez les patients co-infectés par le VHB et le VIHDes réponses plus récentes ont été obtenues dans lequel l’IFN-α a été administré à des sujets avec un nombre de cellules CD de & gt; cellules / mm Six% des patients traités ont répondu et maintenu une réponse soutenue, comparable à celle observée chez les personnes séronégatives Cependant, dans une analyse plus récente par les mêmes auteurs, la réponse chez les patients VIH-positifs et séronégatifs Les patients traités pendant des mois avec IFN-α étaient plus nombreux chez les sujets séronégatifs% vs% Chez les patients séropositifs, des numérations cellulaires CD plus élevées, en plus des valeurs de transaminases initiales plus élevées, ont été identifiées comme prédicteurs de la réponse. associés à la séroconversion anti-HBe à long terme chez les patients VIH négatifs Les élévations transitoires des taux de transaminases pendant le traitement étaient significativement plus fréquentes chez les personnes infectées par le VIH, et les poussées étaient corrélées avec des numérations cellulaires CD plus faibles. lorsque des co-infections par le VHC et / ou le virus de l’hépatite D sont présentes, une situation courante chez les personnes infectées par l’injection de drogues Dans le contexte de l’infection par le VIH, les patients atteints d’hépatite chronique Par conséquent, plusieurs facteurs peuvent expliquer la plus faible réponse à l’IFN-α observée chez les patients co-infectés par le VHB-VIH, soit une faible numération des cellules CD, un faible taux de transaminases, un faible taux de transaminases. Étant donné que la plupart des études sur le traitement anti-VHB chez les patients co-infectés par le VIH ont été réalisées avant l’introduction de la multithérapie, il serait souhaitable de voir les résultats de l’IFN-α pour le traitement de l’infection par le VHB dans le contexte HAARTIn. En Europe du Sud, la plupart des patients infectés par le VHB hébergent des variants du VHB capables de se répliquer incapables de produire du HBeAg à cause d’une mutation du précocère ou du nucléocapside. Ils conservent ou développent des taux élevés d’ADN du VHB et des élévations persistantes ou intermittentes de l’alanine aminotransférase. malgré la séroconversion anti-HBe Le traitement de cette hépatite B chronique HBeAg-négative a différents objectifs de suppression de la réplication du VHB plutôt que de la séroconversion anti-HBe. d différents calendriers et durée L’IFN-α est le traitement de première intention chez les sujets monovectés infectés par le VHB et atteints d’hépatite B chronique HBeAg-négatif Actuellement, il n’existe aucune donnée sur l’efficacité de l’IFN-α chez les patients infectés par le VIH. type d’hépatite B Enfin, les nouvelles formes pégylées de l’IFN-α, plus puissantes et plus commodes, offriraient probablement de meilleurs résultats chez les sujets co-infectés par le VIH. Ces études doivent être conçues. En résumé, des données sur l’effet de l’IFN-α contre Le VHB chez les patients co-infectés par le VIH est rare Bien qu’ils suggèrent que la réponse à l’IFN est supérieure à la réponse à aucun traitement, la réponse semble être plus faible que chez les personnes séronégatives. Les données disponibles sont insuffisantes pour déterminer les candidats optimaux pour IFN- traitement α parmi les patients co-infectés par le VIH-HBV Cependant, les sujets avec un nombre de cellules CD de & gt; les taux de cellules / mm et de transaminases élevés à au moins deux fois la limite supérieure de la normale pourraient probablement tirer le meilleur parti de la thérapie par IFN-α

Lamivudine

La lamivudine est un analogue nucléosidique à la fois anti-VIH et anti-VHB Bien que la posologie inhibitrice du VHB soit plus faible que celle nécessaire pour le VIH, il faut administrer mg / jour lors du traitement de patients co-infectés par le VHB-VIH et la lamivudine Toujours combiner avec d’autres agents anti-VIH. Sinon, la lamivudine en monothérapie sélectionne rapidement les mutations de résistance au VIH. La lamivudine inhibe la réplication de l’HVB en% IC%, – des patients co-infectés par le VIH-VHB Tableau présente les résultats des principales études Bien que la séroconversion anti-HBe ne survienne que chez une minorité de patients prenant de la lamivudine, de nombreux patients montrent des améliorations dans les résultats histologiques du foie, et l’inversion des décompensations hépatiques est fréquente chez les patients co-infectés par le VIH. chez les patients présentant une cirrhose avancée Cependant, les mutations du VHB associées à la résistance à la lamivudine sont plus rapidement et plus fréquemment sélectionnées chez les sujets co-infectés Le développement de mutations de résistance à la lamivudine est en corrélation avec la durée du traitement, mais pas avec les taux initiaux d’ADN du VHB, les taux de transaminases ou le nombre de cellules CD

Diagramme de l’efficacité de la lamivudine contre le virus de l’hépatite B chez les patients co-infectés par le VIHL’émergence de la résistance à la lamivudine a été associée à une élévation des taux de transaminases chez une minorité de patients et, , avec une insuffisance hépatique fatale Bien que les mutations de résistance puissent réduire la capacité du VHB et réduire les taux d’ADN du VHB plasmatique, le bénéfice histologique et clinique du traitement continu par la lamivudine chez les sujets infectés par le VHB n’est pas clair . d’autres médicaments anti-VHB, il pourrait être conseillé de poursuivre le traitement par la lamivudine malgré la présence de mutations de résistance, car des poussées d’hépatite après l’arrêt de la lamivudine ont été décrites [,,,]

Adéfovir

L’adéfovir est un analogue nucléotidique récemment autorisé pour le traitement de l’hépatite B chronique à la posologie de mg / jour. Il est capable de supprimer la réplication du VHB et de normaliser les taux d’alanine aminotransférase chez jusqu’à% des patients atteints d’hépatite chronique HBeAg-négative. en% des patients atteints d’hépatite B chronique HBeAg-positive Il est actif contre les mutants du VHB résistants à la lamivudine L’adéfovir n’a pas d’effet antirétroviral significatif à ce dosage et pourrait être administré aux patients infectés par le VIH qui ne prennent pas HAART. Cependant, des mutations dans les codons de la transcriptase inverse du VIH et qui surviennent chez des patients traités avec des doses plus élevées d’adéfovir n’ont pas été observées chez les patients co-infectés par le VIH-HBV traités par & gt; L’adéfovir pourrait être administré à des patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral sans ténofovir, chez qui il a été démontré sûr et efficace

Ténofovir

La lamivudine est défavorisée dans le traitement de l’infection par le VHB chez les patients co-infectés par le VIH depuis l’approbation du ténofovir pour le traitement de l’infection par le VIH Comme l’adéfovir, le ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse avec une activité anti-VIH et anti-VHB. Il a été prouvé que les mutations de résistance à la lamivudine sont un inhibiteur très puissant de la réplication du VHB, même en présence de mutations de résistance à la lamivudine Les résultats des études évaluant l’efficacité du ténofovir contre le VHB chez les patients co-infectés par le VIH. , Les taux d’ADN du VHB ont diminué en moyenne log , malgré le fait que la majorité des patients portaient des mutations associées à la lamivudine. Aucune percée dans la réplication du VHB dérivée de l’émergence de mutations de résistance au ténofovir n’a été observée jusqu’à présent. de suivi était court ⩽ semaines dans la majorité de ces études

L’efficacité du ténofovir en tant que traitement anti-VHB chez les sujets co-infectés par le VIH résultats à semainesTable View largeTélécharger diapositive L’efficacité du ténofovir en tant que traitement anti-VHB chez les sujets co-infectés par le VIH. une mutation au niveau du codon N → T au sein du gène de la polymérase du VHB semble être responsable de cet effet, bien qu’elle ait été sélectionnée seulement chez% des patients traités pour & gt; semaines avec l’adéfovir Bien que cette mutation n’entraîne pas de résistance croisée à la lamivudine, elle pourrait altérer la sensibilité au ténofovir

Nouveaux médicaments

Les nouveaux composés testés pour le traitement de l’infection VHB peuvent être regroupés en catégories. Le premier comprend les médicaments actifs contre le VHB et le VIH Un autre groupe comprend les médicaments actifs contre le VHB seuls Ces derniers médicaments pourraient être indiqués préférentiellement pour les personnes n’ayant pas encore rencontré critères pour commencer le traitement anti-VIH

Tableau View largeTélécharger slideNouveau anti-hépatite B Analogues nucléosidiques du VHB en développementTable Agrandir l’imageTéléchargerNouveau anti-hépatite BAnalogues nucléosidiques du VHB en cours de développementL’imtricitabine, un nouvel analogue nucléosidique, a été récemment approuvé pour le traitement de l’infection par le VIH. Il est bien toléré et puissant Activité anti-VHB Elle ne doit pas être utilisée après un échec de la lamivudine, car les deux médicaments présentent une résistance croisée. De plus, des mutations de résistance à l’emtricitabine dans le VHB ont été sélectionnées en% des patients traités par emtricitabine. L’activité du VHB s’est avérée être un puissant inhibiteur de la réplication du VHB Les patients traités par l’entecavir à des doses de mg et de mg en une seule dose quotidienne présentaient des diminutions moyennes de l’ADN et des logs du VHB plasmatique logs à semaines, et et notations à semaines de traitement Aucun événement indésirable significatif n’est survenu, et% de sujets atteints Les résultats étaient supérieurs lorsque les taux de transaminases étaient élevés à l’inclusion. L’entécavir s’est également révélé efficace chez les patients préalablement traités par IFN-α et contre les souches du VHB résistantes à la lamivudine Au sein de la famille des analogues nucléosidiques Des études préliminaires suggèrent que l’inhibition de la réplication du VHB est supérieure à celle de la monothérapie avec l’un ou l’autre médicament lorsque la lamivudine et la telbivudine sont administrées en association . Le développement d’autres nucléosides les analogues ayant une activité anti-VHB, comme la L-FdC, la didésoxy-, la didéshydro-β-L-fluorocytidine et le DAPD amdoxovir, sont dans des phases antérieures et les données sont rares Le famciclovir, le promédicament du penciclovir, inhibe le VHB réplication, mais il est moins puissant que la lamivudine et montre une résistance croisée Ces faits, avec sa posologie trois fois par jour, ont diminué l’intérêt Les résultats des études sur l’efficacité des peptides dérivés de la thymosine thymique sont contradictoires Enfin, une nouvelle classe de médicaments, appelés HAP hétéroaryldihydropyrimidines, est actuellement en phase préliminaire de recherche en tant qu’agent anti-VHB [ ] Ils semblent agir comme des inhibiteurs de la nucléocapside du VHB

Recommandations pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les patients co-infectés par le VIH

Toutes les personnes infectées par le VIH avec une réplication active du VHB positif pour l’HBsAg et l’ADN du VHB détectable et des taux élevés de transaminases devraient être considérées comme candidates au traitement contre le VHB, même si les critères ne sont pas encore remplis. infection à VIH, avec une progression plus rapide vers la cirrhose, et la réponse aux anti-VHB diminue à mesure que l’immunodéficience progresse polyvalent. Cependant, le moment optimal pour initier un traitement anti-VHB chez les patients co-infectés n’a pas encore été établi. Quels médicaments faut-il utiliser? Une approche intégrée contre le VIH et le VHB est nécessaire Sur la base de l’avis de différents groupes d’experts , si l’infection par le VHB est la seule infection virale à être traitée, IFN-α, de préférence pégylé Cependant, étant donné la faible réponse à l’IFN-α standard et le manque de données sur l’efficacité de l’IFN-α pégylé, Chez les sujets co-infectés par le VIH, il est souhaitable de traiter ces patients dans des essais cliniques et dans des centres de santé expérimentés. L’aDéfovir en monothérapie à des doses de mg / jour peut être considéré comme une alternative raisonnable pour le traitement du VHB chez les sujets séropositifs. les critères de la thérapie anti-VIH Cependant, le risque potentiel de sélection de mutations de résistance au VIH à long terme devrait être préoccupant , bien que cette option soit soutenue par les récentes lignes directrices européennes pour le traitement de l’hépatite B La lamivudine, l’emtricitabine ou le ténofovir en monothérapie doivent être évités chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, car ces médicaments favorisent la sélection de mutations de résistance au VIH. Certains auteurs préconisent l’instauration d’un traitement antirétroviral triple incluant la lamivudine, l’emtricitabine et / ou ténofovir et l’interrompre après l’obtention d’une réponse complète au VHB. Afin de minimiser les rechutes, le traitement doit être interrompu Cependant, comme la guérison de l’hépatite B est une perspective lointaine, le maintien du traitement pourrait être nécessaire. Chez les patients qui répondent aux critères pour le traitement de l’infection par le VIH, un traitement antirétroviral hautement actif (HAART). Il faut noter que le ténofovir semble présenter une activité plus élevée contre le VHB que l’emtricitabine ou la lamivudine et qu’il présente une barrière génétique importante contre la résistance. Cependant, l’expérience avec le ténofovir est rare et à long terme. les données font encore défaut Une surveillance étroite de la fonction rénale et des taux plasmatiques de phosphate est nécessaire, car plusieurs cas de syndrome de Fanconi associés à l’utilisation du ténofovir ont été rapportés récemment Pour les patients ayant déjà reçu la lamivudine en multithérapie virémie HBV détectable, la résistance du VHB au médicament devrait être suspectée L’emtricitabine n’est pas utile pour le traitement de l’infection par le VHB chez ces patients Cependant, l’ajout ou le remplacement par le ténofovir est une approche raisonnable. Si le VIH est déjà réprimé, l’adéfovir pourrait également être envisagé. Dans une étude récente sur les non porteurs du VIH, l’adéfovir et la lamivudine administrée ensemble, le traitement combiné n’a pas été supérieur à l’adéfovir seul au cours des premiers mois de traitement