Taux élevé de resuppression du VIH après l’échec viral du traitement antirétroviral de première intention en l’absence d’un traitement de deuxième ligne

Dans une comparaison randomisée de la névirapine ou de l’abacavir avec la zidovudine associée à la lamivudine, la surveillance de la charge virale de routine n’a pas été effectuée, mais le pourcentage de personnes présentant une insuffisance virale a été réduit sans interruption. et répétez la mesure avant d’envisager un changement de traitement

VIH, échec, réapparition virale, résistance, AfricaCombination traitement antirétroviral cART a conduit à la morbidité et la mortalité en baisse dans les milieux pauvres en ressources , et l’augmentation à la fin de millions de personnes infectées par le VIH dans le monde L’utilisation optimale du TARV de première intention et le passage à une thérapie de deuxième ligne dans les milieux pauvres en ressources est une priorité. Les recommandations de l’OMS recommandent la surveillance de la charge virale de routine et le passage en deuxième ligne après les mesures de charge virale. Cependant, le document de l’OMS reconnaît que la base de preuves pour le VLM lui-même est faible. Étant donné qu’une telle stratégie de surveillance est susceptible de représenter un fardeau énorme pour la plupart des environnements à ressources limitées, il est important d’augmenter les preuves. base En outre, il existe un nombre limité de données sur l’évolution de la virémie sous traitement en l’absence de VLM et sur l’impact de l’émergence de la pharmacorésistance; L’étude DART a comparé la surveillance clinique uniquement avec des CD cliniques et de laboratoire, et des analyses sanguines de routine, y compris la biochimie et la numération globulaire, avec passage à un traitement de deuxième intention selon des critères cliniques et immunologiques. Cette étude a démontré de bons résultats cliniques dans les deux bras au cours de la période de suivi Dans une étude de DART, une comparaison de zidovudine ZDV / lamivudine TC / névirapine NVP vs ZDV / TC / abacavir ABC NORA étude a montré triple nucléosides ZDV / TC / ABC être associé à des taux plus élevés d’échec virologique et immunologique que l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse NNRTI-based régime ZDV / TC / NVP à semaines Ici, nous rapportons des résultats virologiques à des semaines, démontrant une résurgence substantielle suite à la virémie précoce malgré commutation

Méthodes

L’étude NORA a recruté des participants ougandais asymptomatiques et non traités auparavant avec un nombre de CD de & lt; cellules / μL, assignées aléatoirement à ZDV / TC coformulé et ABC au groupe placebo ABC ou NVP, ou au bras ABC placebo et NVP NVP Chaque médicament a été pris deux fois par jour. Après plusieurs semaines, les participants ont continué à recevoir l’étiquette ouverte Dans une sous-étude randomisée distincte, les participants avec un nombre de CD ≥ cellules / μL à ou quelques semaines après le début du TAR étaient éligibles pour une thérapie continue ou une interruption structurée du traitement STI avec des périodes de traitement répétées ou interrompues Les charges virales ont été mesurées rétrospectivement à l’aide de Roche Amplicor Les analyses étaient basées sur des participants vivants, en suivi et toujours en première intention à la semaine, et qui n’ont pas été randomisés dans le sous-groupe IST. l’exclusion était essentielle en raison de l’effet des IST sur la charge virale et aussi, possiblement, sur le développement d’une pharmacorésistance, elle introduit un biais différent puisque l’éligibilité à la sous- valeurs de la charge virale arlier via le critère d’inclusion du nombre de CD L’effet de ceci est l’exclusion sélective des participants avec une bonne réponse virologique précoce et donc, dans les analyses brutes, une sous-estimation du taux de suppression virale à la semaine. poids distincts pour les bras NORA ont été utilisés pour augmenter le poids des participants qui ont été randomisés à des échantillons de thérapie continueWeek avec une charge virale & gt; Les fréquences des mutations associées à la résistance ont été calculées pour tous les participants en intention de traiter et pour les participants qui n’avaient pas fait de substitutions majeures définies dans la section Résultats à leur traitement initial Les participants présentant une résistance de base ont été exclus des analyses de résistance. L’approbation de l’étude DART et de la NORA a été obtenue à la fois en Ouganda et en Ouganda.

RÉSULTATS

Parmi les participants randomisés dans le bras NORA ABC, NVP bras, sont décédés avant la semaine ABC, NVP, ont été perdus de vue ABC, NVP, et ont été randomisés à l’interruption de traitement structurée ABC, NVP Sept participants ABC, NVP commuté à une deuxième ligne régime à base de lopinavir / ritonavir après semaine et exclu de toutes les analyses; tous supprimés virologiquement par semaines Le nombre restant pour l’évaluation à la semaine était et dans les bras ABC et NVP, respectivement Figure supplémentaire Vingt-cinq% des participants ont fait une substitution dans le bras ABC de ABC à NVP ou ténofovir [TDF] et% dans le NVP bras de NVP à ABC ou TDFC compatible avec les données de semaine précédemment rapportés , la distribution de la charge virale à la semaine différait entre les bras P & lt; ; Tableau, avec une plus grande proportion de participants dans le groupe NVP atteignant la suppression de la charge virale & lt; copies / mL La charge virale chez la majorité des participants avec suppression était & lt; copies / mL dans les deux bras% et% de ceux & lt; copies / ml dans les bras ABC et NVP, respectivement. Le tableau montre l’association entre la charge virale à la semaine et à la semaine pour les participants individuels Participants avec charge virale & lt; copies / ml à la semaine étaient susceptibles de rester & lt; copies / mL à semaines, bien que plus dans le bras NVP% [/] que dans le bras ABC% [/] P =

Tableau Répartition de la semaine de l’ARN du VIH Charge virale par semaine ARN du VIH et bras de traitement Charge virale ABC NVP Semaine VL, Copies / mL Semaine VL, Copies / mL & lt; – – ≥ Total & lt; – – ≥ Total semaine VL, copies / mL & lt; – – ≥ Total ajusté total,%% IC – – – – – – – – Charge virale ABC NVP Semaine VL, Copies / mL Semaine VL, Copies / mL & lt; – – ≥ Total & lt; – – ≥ Total semaine VL, copies / mL & lt; – – ≥ Total ajusté total,%% CI – – – – – – – – Les pourcentages ajustés ont été calculés en utilisant des poids de probabilité inverse pour tenir compte des valeurs manquantes dues à la randomisation d’interruption de traitement structurée ABC, NVP ou échantillon manquant / échec ABC, NVP Participants qui sont morts, ont été perdus de vue, ou ont commencé le traitement de deuxième ligne avant la semaine ont été exclus ABC, NVP, comme ABC, les participants NVP sans semaine VLAbreviations: ABC, abacavir; CI, intervalle de confiance; NVP, névirapine; VL, charge viraleVoir GrandNeuf de% des individus / ABC vs / NVP; P = avec la charge virale & gt; les copies / mL à la semaine ont connu une rémission par semaine, ce qui indique des problèmes d’observance. Soixante-sept de ces patients avaient des données sur la pharmacorésistance à la semaine; % des individus présentant au moins une mutation majeure au cours de la semaine avaient connu une réapparition par semaine. Les profils de résistance présents chez ces individus étaient MV n =, MV DN, MV TY, MV CV, MV DN KR n et YC Parmi les autres individus les mutations de résistance à la semaine,% ont été résorbées, suggérant une amélioration de l’adhérence après la semaine Deux des personnes sans résultat de résistance disponibles à la semaine ont connu la résorption par semaine Des participants avec la charge virale ≥ copies / mL à la semaine,% avaient un génotype disponible Les participants NVP présentant une résistance de base ont été exclus, laissant les patients ABC, NVP pour analyse. Les fréquences de mutations pour les populations en intention de traiter et en traitement sont données dans le tableau supplémentaire. La description suivante se concentre sur la population en traitement pour plus de simplicité. une forte proportion d’échecs dans le groupe NVP présentait une résistance majeure aux INNTI à la semaine% Treize% n’avaient que des mutations NNRTI, et% des participants avaient Mutations NNRTI La mutation MV, conférant une résistance à TC, était très prévalente% ABC,% NVP La proportion de participants avec des mutations ≥ thymidine analogues TAMs à la semaine était similaire entre le groupe ABC% et le groupe NVP% P = Dans le premier groupe, Les mutations spécifiques de l’ABC LV et KR ont chacune été observées chez l’individu. La mutation de résistance aux pan-nucléosides QM n’a été observée chez aucun individu.

DISCUSSION

Nous présentons les données virologiques de l’étude DART-NORA, en mettant en évidence les très bons taux de suppression obtenus avec ZDV / TC et NVP L’insuffisance virale définie par l’OMS était presque multipliée par trois avec les inhibiteurs de la transcriptase inverse triple nucléoside NRTI contenant ZDV / TC / ABC comparé à celui observé chez les individus traités par ZDV / TC / NVP, et soutient la recommandation que cette association ne soit pas utilisée pour le traitement de première intention chez les adultes lorsque des médicaments alternatifs sont disponibles. échec viral à la semaine, avec près de la moitié des patients dans chaque groupe de traitement ayant ≥ TAM, compatible avec d’autres études dans les pays à ressources limitées Néanmoins, l’activité résiduelle in vivo de charge virale approximativement log-in a été observée dans les deux groupes de traitement. L’activité résiduelle dans le groupe NVP était inférieure à celle du groupe triple NRTI, ce qui est cohérent avec les mutations NNRTI conférant une résistance de haut niveau Nous avons noté que la plupart des individus La résistance aux INNTI ne présentait qu’une seule mutation, ce qui concorde avec les rapports précédents sur l’échec viral avec les schémas contenant l’éfavirenz et la NVP Cela remet en question l’hypothèse selon laquelle une insuffisance virale prolongée conduit nécessairement à l’accumulation de mutations NNRTI. nous avons constaté que le quart des personnes atteintes d’insuffisance virale & gt; copies / mL à la semaine ont connu une résurgence de semaines même si le test de charge virale en temps réel n’a pas été effectué Ceci était probablement dû à une amélioration de l’adhérence Il est remarquable que la résection s’est produite en présence de mutations majeures de résistance à la semaine , suggérant qu’une forte activité antivirale est possible malgré une sensibilité virale réduite, bien que le rôle de l’adhérence ne puisse être ignoré. Les substitutions de médicaments dues à une mauvaise tolérance / effets secondaires ne tiennent pas compte des changements observés en Afrique du Sud. Des taux substantiels de resuppression sans modification du TAR ont également été rapportés, même chez les patients avec une résistance aux INNTI. Là où le VLM est introduit plus largement, nos données appuient les recommandations de l’OMS qui soupçonnent une insuffisance virale. répéter la mesure avant d’envisager un changement de traitement c problèmes avec le régime et aboutissent à une substitution de traitement pour obtenir un meilleur ajustement pour le patient et donc une meilleure adhérence

Remarques

Remerciements Nous remercions tous les participants et le personnel de tous les centres participant à l’unité de recherche sur le SIDA de NORA et DART, Entebbe: H Grosskurth, P Munderi, G Kabuye, D Nsibambi, R Kasirye, E Zalwango, M Nakazibwe, B Kikaire, G Nassuna, R Massa, K Fadhiru, M Namyalo, A Zalwango, L Généreux, P Khauka, N Rutikarayo, W Nakahima, A Mugisha, J Todd, J Levin, S Muyingo, A Ruberantwari, P Kaleebu, D Yirrell , N Ndembi, F Lyagoba, P Hughes, M Aber, A Médina Lara, S Foster, J Amurwon, B Centre de recherche clinique conjointe Nyanzi Wakholi, Kampala, Ouganda: P Mugyenyi, C Kityo, F Ssali, D Tumukunde, T Otim, J Kabanda, H Musana, J Akao, H Kyomugisha, A Byamukama, J Sabiiti, J Komugyena, P Wavamunno, S Mukiibi, A Drasiku, R Byaruhanga, O Labeja, P Katundu, S Tugume, P Awio, A Namazzi, GT Bakeinyaga , H Katabira, D Abaine, J Tukamushaba, W Anywar, W Ojiambo, E Angweng, S Murungi, W Haguma, S Atwiine, J Université Kigozi du Zimbabwe, Harare: A Latif, J Hakim, V Robertson, A Reid, E Chidziva, R Bulaya-Tembo, G Musoro, F Taziwa, C Chimbetete, L Chakonza, A Mawora, C Muvirimi, G Tinago, P Svovanapasis, M Simango, O Chirema, J Machingura, S Mutsai, M Phiri, T Bafana, M Chirara, L Muchabaiwa, M Institut de maladies infectieuses Muzambi anciennement l’Alliance académique, Université de Makerere, Mulago, Ouganda: E Katabira, A Ronald, A Kambungu, F Lutwama, A Nanfuka, J Walusimbi, E Nabankema, R Nalumenya, T Namuli, R Kulume, I Namata, L Nyachwo, A Florence, A Kusiima, E Lubwama, R Nairuba, F Oketta, E Buluma, R Waita, H Ojiambo, F Sadik, J Wanyama, P Nabongo L’Organisation de Soutien au SIDA, Ouganda : R Ochai, Collège Impérial D Muhweezi, Londres, Royaume-Uni: C Gilks, K Boocock, C Puddephatt, D Winogron, Unité d’essais cliniques M Bohannon, Londres, Royaume-Uni: J Darbyshire, DM Gibb, A Burke, D Bray, Un Babiker , AS Walker, H Wilkes, M Rauchenberger, S Sheehan, L Peto, K Taylor, M Spyer, A Ferrier, B Naidoo, D Dunn, R Goodall Moniteurs d’essai indépendants DART: R Nanfuka, C Mufuka-Kapuya DART Vir ologie Groupe: P Kaleebu Coprésident, D Pillay Coprésident, P Awio, M Chirara, D Dunn, DM Gibb, C Gilks, R Goodall, A Kapaata, M Katuramur, F Lyagoba, R Magala, B Magambo, K Mataruka , A McCormick, L Mugarura, T Musunga, M Nabankkema, J Nkalubo, P Nkurunziza, C Parry, V Robertson, M Spyer, D Yirrell DART Groupe d’économie de la santé: Une chaise Medina Lara, S Foster, J Amurwon, B Nyanzi Wakholi, J Kigozi, L Muchabaiwa, M Comité directeur du procès de Muzambi: président de Weller, statisticien du procès de Babiker, S Bahendeka, M Bassett, A Chogo Wapakhabulo, J Darbyshire, B Gazzard, C Gilks, H Grosskurth, J Hakim, A Latif, C Mapuchere, O Mugurungi, P Mugyenyi; Observateurs: C Burke, S Jones, C Newland, S Rahim, J Rooney, M Smith, W Snowden, JM Steens Comité de surveillance des données et de la sécurité: Une chaise Breckenridge, Une chaise McLaren-décédé, C Hill, J Matenga, A Pozniak, D Comité d’examen des critères d’évaluation de Serwadda: T Peto Président, A Palfreeman, M Borok, E Contributions de KatabiraAuthor La sous-étude NORA a été menée par PM et CK, et CFG faisait partie de l’équipe de coordination britannique CFG, DP, PK et RLG. conception et coordination de la sous-étude de virologie LM a effectué des tests d’ARN VIH, et FL a mené le génotypage RLG a mené les analyses avec MR Tous les auteurs ont contribué à l’interprétation des données RKG et RLG ont rédigé le premier brouillon du document. approuvé la version finale RLG avait un accès complet à toutes les données de l’étude et prend la responsabilité de l’intégrité des données, l’exactitude de l’analyse des données, et la décision de soumettre pour publicationDisclaimer Le bailleur de fonds Soutien financier DART a été financé par le UK Medical Research Council, le ministère du Développement international du Royaume-Uni et la Fondation Rockefeller. Médicaments de première intention pour NORA GlaxoSmithKline et Boehringer Ingelheim ont apporté un soutien supplémentaire à GlaxoSmithKline pour les tests de charge virale et de résistance. Ce travail a été financé en partie par le septième programme-cadre de la Communauté européenne FP / – dans le cadre du projet « Collaborative HIV and Anti-HIV Drug Resistance Network « RKG est financé par un Wellcome Trust Fellowship WTMAP conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts Conflits potentiels que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués