Supplémentation orale avec Lactobacillus casei La sous-espèce rhamnosus prévient la colonisation entérique par les espèces de Candida chez les nouveau-nés prématurés: une étude randomisée

Contexte La colonisation par l’espèce Candida est le prédicteur le plus important du développement d’une maladie fongique invasive chez les nouveau-nés prématurés, et le réservoir entérique est un site majeur de colonisation. Nous avons évalué l’efficacité d’un probiotique Lactobacillus casei sous-espèce rhamnosus; Dicoflor [spa Dicofarm]; × cfu / jour dans la prévention de la colonisation gastro-intestinale par Candida chez les nouveau-nés prématurés de très faible poids, c’est-à-dire les nouveau-nés pendant leur séjour en unité de soins intensifs néonataux. Méthodes sur une période de Au cours des premiers jours de la vie, les nouveau-nés ont été assignés au hasard à recevoir soit un probiotique oral ajouté au groupe de lait maternel maternel humain ou groupé de donneurs. ou du lait maternel seul, groupe B pendant des semaines ou jusqu’à la sortie de l’USIN, si le nouveau-né était expulsé avant semaines. Chaque semaine, des spécimens prélevés sur divers sites (oropharynx, selles, aspirine gastrique et rectum) ont été prélevés chez tous les patients. culture de surveillance, pour évaluer l’occurrence et l’intensité de la colonisation fongique dans le tractus gastro-intestinalRésultats L’incidence de la colonisation fongique entérique avec colo La nisation définie comme résultat de culture au moins positif pour les spécimens obtenus à partir d’au moins le site était significativement plus faible dans le groupe A que dans le groupe B% vs%; risque relatif, [% intervalle de confiance, -]; P = Le nombre d’isolats fongiques obtenus à partir de chaque nouveau-né P = et de chaque patient colonisé P = était également plus faible dans le groupe A que dans le groupe BL cas La sous-espèce rhamnosus était plus efficace dans le sous-groupe des nouveau-nés. aucun changement dans les proportions relatives des différentes souches de Candida Aucun effet indésirable potentiellement associé au probiotique n’a été enregistréConclusions Oralement administré L casei sous-espèce rhamnosus réduit significativement l’incidence et l’intensité de la colonisation entérique par les espèces Candida parmi les nouveau-nés de très faible poids à la naissance

Les espèces Candida sont le troisième agent causal le plus fréquent des septicémies tardives chez les nouveau-nés prématurés , avec des incidences estimées de% -% chez les nouveau-nés de très faible poids à la naissance et les nouveaux nés parmi les nouveau-nés néonatals. ] La fréquence des infections fongiques invasives IFI aurait augmenté régulièrement au cours des dernières décennies ; La maladie systémique causée par l’espèce Candida est actuellement une menace majeure pour la survie des nouveau-nés prématurés, car elle est associée à une morbidité importante et à une altération neurodéveloppementale , ainsi qu’à un taux élevé de mortalité attribuable,% -% Les UNSI sont en effet très susceptibles de développer des IFI, en raison de la présence inévitable d’un large éventail de facteurs de risque qui ont été largement étudiés Parmi ces facteurs de risque, la colonisation par Candida est le prédicteur le plus important des maladies invasives. la condition la plus fréquemment rapportée être associée à un risque accru de développement de IFI , et si une enquête minutieuse est faite, il peut toujours être trouvé préliminairement au développement de toute IFI On estime que% de très faible les nouveau-nés à la naissance sont colonisés par des champignons au cours du premier mois de vie à l’UNSI, et beaucoup d’entre eux sont infectés après avoir été colonisés. estimé que, chez les néonatals de très faible poids de naissance dans une USIN, la colonisation fongique se développe et que la colonisation progresse vers les IFI De tous les sites de colonisation, le tractus gastro-intestinal semble être le site le plus souvent impliqué diffusion systémique subséquente , et certains chercheurs ont considéré un résultat de culture rectale positive comme une expression de la colonisation fongique Atteindre une réduction des taux de colonisation fongique s’est avéré efficace pour prévenir les médicaments antifongiques systémiques IFI ont été testés et ont résultats prometteurs , mais la prophylaxie avec des agents antifongiques soulève encore des inquiétudes quant à la tolérabilité et la sélection potentielle de souches résistantes, et elle n’est pas encore mise en œuvre comme norme de soins Les probiotiques modifient la microflore entérique en colonisant le tractus gastro-intestinal goutte. ils réduisent la prolifération de pathogènes dans l’intestin du nouveau-né prématuré , ainsi que les incidences de nécrosation Entérocolite et septicémie bactérienne Pour les champignons aussi, des études sur des modèles de souris ont montré la capacité de la sous-espèce Lactobacillus casei rhamnosus LGG à réduire la colonisation entérique et les infections systémiques fongiques. Notre hypothèse était qu’une colonisation accrue avec une microflore souhaitable, comme le LGG probiotique, protégerait l’hôte nouveau-né contre l’expansion des colonies fongiques dans le tractus gastro-intestinal Nous avons testé cette hypothèse en réalisant un essai clinique impliquant des nouveau-nés prématurés de très faible poids de naissance.

Population, matériaux et méthodes

Étudier le design

Au cours d’une période de cinq mois, nous avons réalisé un essai clinique prospectif, randomisé, en double aveugle sur des nouveau-nés prématurés ayant un poids à la naissance de & lt; Au cours des premiers jours de la vie, les nouveau-nés ont été assignés au hasard à recevoir soit du LGG avec du lait humain ou du lait maternel pendant des semaines ou jusqu’à la sortie de l’USIN, si la décharge a eu lieu avant des semaines.

Réglage

L’étude a été menée à la néonatologie et à l’hôpital USIN de l’hôpital S Anna de Turin, en Italie, un centre néonatal de niveau III situé dans la région de Turin qui compte des habitants et des naissances chaque année. par année, et les admissions à l’unité des soins intensifs et intensifs néonatals se produisent chaque année

Méthodes et population

En outre, il n’y a eu aucun changement dans les politiques et les protocoles concernant l’utilisation d’antibiotiques anténataux et néonatals ou de stéroïdes ou l’utilisation d’inhibiteurs de l’histamine néonatale. La politique nutritionnelle de notre unité est d’obtenir une alimentation entérale complète avec du lait maternel ou du lait en banque provenant des donneurs le plus tôt possible, et donc, la préférence est de compter sur l’utilisation précoce du lait maternel. Dans notre établissement, les mères sont encouragées à commencer à exprimer leur lait maternel dès l’accouchement, et la présence d’une banque efficace de lait humain garantit la disponibilité quotidienne de lait maternel en provenance des donneurs si le lait maternel n’est pas disponible. En conséquence, tous les nouveau-nés qui ont été étudiés ont commencé à recevoir une alimentation orale avec du lait humain soit ou du lait maternel via un tube orogastrique ou nasogastrique quelques heures après l’accouchement ou, dans tous les cas, dès que les conditions cliniques des nouveau-nés ont permis une telle alimentation. La nutrition entérale a débuté avec du millilitre de lait maternel administré tous les h et la quantité de lait administrée a été augmentée de mL toutes les heures, tel que toléré; Le lait maternel a été complété avec du glucose parentéral administré à partir du jour de vie et avec des acides aminés et des lipides administrés à partir du jour de la vie. La nutrition parentérale a été initialement fournie par un cathéter veineux ombilical. La nutrition administrée par voie orale avec des repas intermittents ou une alimentation continue par pompe a été progressivement augmentée, si elle était tolérée, et, de façon concomitante, la nutrition parentérale a été progressivement diminuée et stoppée. l’administration de nutrition orale ou parentérale, de médicaments ou d’infusions, ou dans la composition des perfusions nutritionnelles parentéralesCollecte de l’échantillon et isolement et identification des champignons dans les cultures Echantillons de selles et échantillons d’aspiration gastrique dans des récipients stériles Des échantillons oropharyngés et rectaux ont été prélevés sur des écouvillonsLabobasiPour l’identification des champignons, tous les spécimens ont été inoculés sur des plaques de culture de chromogène Albicans ID; bioMérieux, qui permet une identification rapide de Candida albicans à travers la coloration bleue des colonies après h d’incubation à ° C Des colonies colorées différemment ont été spéciées à travers un système miniaturisé de tests biochimiques Vitec Yeast; bioMérieuxOutcome mesures et analyse statistique des données Le critère principal d’efficacité était l’incidence globale de la colonisation fongique entérique. Les points secondaires étaient l’intensité de la colonisation fongique, le ratio non-albicans versus albicans espèces Candida dans les groupes, l’incidence de septicémie bactérienne. causée par les microorganismes Gram positif et Gram négatif, l’incidence de septicémie due à LGG, les incidences du stade chirurgical ⩾, selon la classification de Bell et l’entérocolite nécrosante de stade III, l’incidence des IFI et la présence de seuil Les variables examinées comprenaient le nombre total et par néonatale de résultats de culture positifs, l’incidence de la colonisation durant les premières semaines de séjour à l’USIN calculée pour tous les patients et séparément pour les nouveau-nés ayant un poids à la naissance de & lt; g et – g dans chaque groupe, le nombre moyen d’isolats fongiques obtenus de chaque patient, l’incidence de la colonisation à faible et à haute teneur, le ratio de colonisation à faible teneur à la colonisation à haute teneur, la distribution des espèces fongiques non albicans à albicans Candida espèces dans les groupes, et l’incidence de septicémie due à des agents non fongicides globalement et séparément pour les organismes Gram positif, les organismes Gram négatif, et LGG seulThe taille de l’échantillon a été estimé à nouveau-nés par bras d’étude, et ce nombre était basé sur les hypothèses suivantes: un taux d’erreur de type I de type s pour l’étude, et% de pouvoir de détecter une différence absolue d’au moins% de l’incidence cumulative de la colonisation fongique entérique entre les groupes non traités et traités, L’incidence préliminaire de la colonisation fongique entérique du logiciel statistique% SPSS pour Windows, version SPSS Inc, a été utilisée pour tous les calculs statistiques. Le test Y corrigé de Yates ou le test exact de Fisher a été utilisé, comme approprié, pour comparer les proportions et les estimations du risque relatif ou du rapport de risque; Le test t de Student a été utilisé pour les variables continues. Les calculs de puissance ont été effectués en utilisant le logiciel S plus, la version Analyse perspicace des résultats dichotomiques et l’interprétation des résultats a été effectuée comme suggéré dans le manuel de Cochrane Reviewers [ ]

Résultats

Quatre-vingt-sept nouveau-nés de très faible poids à la naissance, tous nés dans notre établissement, ont été admis à notre UNSI au cours de la période d’étude Sept ont été exclus en raison de la présence de la colonisation au départ. = et B n =; les caractéristiques démographiques et cliniques de ces nouveau-nés sont présentées dans le tableau Entre les groupes, il n’y avait pas de différences significatives dans les caractéristiques démographiques au départ, la présence des principaux facteurs de risque de colonisation fongique et IFI , et les paramètres cliniques

Table View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des nouveau-nés étudiésTable View largeTélécharger les caractéristiquesDémographiques et cliniques des nouveau-nés étudiésLes principaux résultats de l’étude sont résumés dans le tableau Le nombre moyen de spécimens de culture collectés chez chaque nouveau-né était P =, mais le nombre total résultats de culture positifs, le nombre moyen d’isolats fongiques récupérés chez chaque patient, et le nombre moyen d’isolats fongiques récupérés chez chaque patient colonisé étaient significativement plus bas dans les groupes AP =, P = et P =, respectivement

Le taux global de colonisation gastro-intestinale était de% de nouveau-nés dans le groupe A et de% de nouveau-nés dans le groupe BP = analyse de groupe de données sur la gamme de poids de naissance, la réduction de la colonisation gastro-intestinale globale était significative chez les nouveau-nés avec un poids à la naissance de – g de% à%; P =, mais il n’était pas significatif chez les nouveau-nés ayant un poids à la naissance de & lt; g P = Répartition des espèces fongiques: le rapport albicans vs espèces non albicans Candida était similaire, avec C albicans représentant% des isolats récupérés dans le groupe A et% de ceux retrouvés dans le groupe BP = LGG n’a jamais été isolé des hémocultures Aucun effet indésirable n’est survenu L’incidence des IFI avant la sortie était légèrement plus faible dans le groupe A que dans le groupe B% vs%; P =, ainsi que l’incidence de l’entérocolite nécrosante chirurgicale% vs%; P =

Discussion

l’exclusion compétitive des champignons, ainsi qu’une réduction de leur capacité à coloniser les muqueuses entériques via des réponses IgA muqueuses améliorées ; changements dans la perméabilité intestinale , avec une barrière muqueuse intestinale accrue aux champignons ; De toute évidence, les résultats de notre étude ne sont pas attribuables au type d’alimentation que le lait humain pourrait influencer positivement la microflore intestinale, car l’alimentation du lait maternel était la principale les deux groupes randomisés Les fréquences relatives de la sous-espèce Candida étaient non modifiées dans les groupes, ce qui signifie que l’effet bénéfique de LGG était non spécifique, LGG était répartie uniformément sur toutes les colonies fongiquesWainer et al ont décrit une réduction de la colonisation intestinale par les champignons. est survenue en association avec l’utilisation d’un gel oral oral de miconazole de médicament antifongique pour les nouveau-nés prématurés à haut risque Sims et al a administré la nystatine orale aux nouveau-nés prématurés avec un poids de naissance de & lt; g, et ils ont trouvé une diminution de la colonisation globale en utilisant le fluconazole intraveineux prophylactique, tant Kicklighter et al et Kaufman et al ont obtenu une réduction de la colonisation fongique ou fongique rectale chez les nouveau-nés avec un poids à la naissance de & lt; ou & lt; g, respectivement Dans notre institution, une étude rétrospective annuelle qui évaluait l’efficacité du fluconazole a montré une réduction similaire de la colonisation globale chez les nouveau-nés ayant un poids à la naissance de & lt; g, mais il a montré une réduction de la colonisation globale chez les nouveau-nés avec un poids à la naissance de – g Quoi qu’il en soit, les résultats prometteurs obtenus avec des médicaments antifongiques, notamment avec le fluconazole, doivent également être évalués. En outre, l’utilisation généralisée d’agents antifongiques prophylactiques soulève des inquiétudes quant à son coût , aussi parce que les sous-groupes de nouveau-nés prématurés doivent être candidats à la prophylaxie. , une combinaison de stratégies pourrait limiter ces inquiétudes Dans la présente étude, les nouveau-nés ayant un poids à la naissance ont bénéficié davantage de l’utilisation de probiotiques que les nouveau-nés ayant un poids à la naissance de & lt; g, et l’inspection visuelle suggère que l’effet positif de LGG diminue chez les nouveau-nés avec un poids à la naissance de & lt; g Le paradoxe selon lequel un plus grand dosage par kilogramme a un effet moindre est peut-être le résultat d’une augmentation encore plus importante du risque global de colonisation lorsque le poids à la naissance diminue. les nouveau-nés qui ont reçu moins d’avantages; cependant, les doses par kilogramme utilisées sont considérablement plus élevées que celles recommandées par l’entreprise productrice, et la possibilité que le probiotique soit transporté indéfiniment soulève un problème de sécurité. De plus grandes études de dose pourraient être effectuées pour mieux traiter ce problème. Combinaisons médicamenteuses et probiotiques pourrait être bénéfique pour tous les nouveau-nés de très faible poids de naissance, avec une plus grande dépendance aux probiotiques chez les nouveau-nés plus gros et une dépendance moindre chez les nouveau-nés plus petits. Ces combinaisons devraient permettre une réduction du dosage médicamenteux nécessaire à la suppression de la colonisation. , la combinaison optimale ne doit pas être un reflet strict de la séparation actuelle entre les nouveau-nés ayant un poids à la naissance de & lt; Par exemple, une plus grande confiance pourrait être accordée à l’utilisation de médicaments antifongiques dans les UNSI dont les fréquences de colonisation et les maladies fongiques invasives sont plus élevées sur la base des prix actuels des médicaments. en Italie et les schémas recommandés de fluconazole pour les nouveau-nés prématurés , mois de prophylaxie pour un nouveau-né avec un poids de naissance de – g coûterait € avec le fluconazole, mais il coûterait seulement € avec LGG En outre, des nouveau-nés de très faible poids de naissance admis à des unités de soins intensifs néonatals à la naissance, et, pour ce groupe, l ‘incidence de la colonisation fongique et de la progression subséquente vers les IFI est inférieure à celle des nouveau – nés qui pèsent <; g à la naissance Si la prévention de la colonisation fongique reposait davantage sur le LGG que sur le fluconazole chez les nouveau-nés ayant un poids à la naissance, cela permettrait de réaliser des économies significatives pour le sous-groupe de nouveau-nés prématurés moins fréquents et moins sévères. ceux pour qui la prophylaxie a un rapport coût-efficacité relativement défavorable À ce jour, seuls quelques essais cliniques ont rapporté les résultats pour les nouveau-nés prématurés recevant des probiotiques Dans notre série, une réduction significative de la colonisation fongique a été obtenue sans effet négatif associé. aucune apparition de sepsis causée par LGG Bien que nos résultats concernant la colonisation soient encourageants, l'hypothèse selon laquelle LGG ou d'autres probiotiques peuvent être efficaces dans la prévention des IFI devra être testée dans des essais ad hoc plus larges et plus définitifs

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits