Substitution de la névirapine en raison de la toxicité de l’éfavirenz dans le traitement du SIDA Groupe d’essais cliniques A

Dans le groupe A des essais cliniques sur le sida,% des participants ayant présenté un événement indésirable lié à la névirapine substituée par l’éfavirenz La plupart des événements indésirables ont été résolus; les participants ont finalement abandonné le traitement par la névirapine. Un taux / hépatotoxicité a été observé chez les patients qui ont remplacé la névirapine par rapport à ceux qui ont poursuivi le traitement par éfavirenz ordonner ici. La substitution de la névirapine par la toxicité de l’éfavirenz était généralement sûre et efficace.

s sont limitées Les préoccupations en matière de sécurité sont partiellement fondées sur les risques de toxicité hépatique associés à l’apparition de NVP à des taux plus élevés de lymphocytes T CD ; les patients ayant déjà été traités peuvent présenter un taux global d’EI plus faible que prévu, en particulier avec un taux d’ARN du VIH & lt; copies / ml Le groupe ACTG A était une étude prospective, randomisée et en aveugle comparant un inhibiteur de la transcriptase triple nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse zidovudine, lamivudine et abacavir avec EFV soit avec zidovudine et lamivudine ou zidovudine, lamivudine et abacavir Cette analyse post-hoc de l’ACTG A évalue l’innocuité et l’efficacité des méthodes de substitution de la NVP. Dans l’ACTG A, des individus naïfs de traitement recrutés entre mars et novembre ont été randomisés pour recevoir les participants EFV. Selon l’opinion de l’investigateur du site, un EI limitant le traitement lié à l’EFV pouvait remplacer la NVP par mg une fois par jour pendant les premiers jours, puis par mg deux fois par jour. Tous les participants étaient suivis prospectivement pendant des semaines après l’inscription. toutes les semaines pendant des semaines, puis chaque semaine Des détails d’étude supplémentaires sont décrits ailleurs Des modèles de risques proportionnels de Cox ont été utilisés Les analyses descriptives des résultats de la substitution de la NVP comprennent toutes les anomalies de laboratoire de grade ⩾ et d’anomalie de laboratoire. Les analyses de risques concurrentiels exploratoires ont porté sur les mêmes relations selon la raison de la commutation du système nerveux central (SNC). leur résolution après substitution NVP Taux d’hépatotoxicité prévalence et incidence chez les participants qui ont substitué la NVP et dans une cohorte de cellules T CD de référence, race / origine ethnique et sexe, des participants non substituts sélectionnés au hasard ont été obtenus. fois la limite supérieure de la normale ou & gt; fois la limite supérieure de l’élévation normale dans l’aspartate aminotransférase, l’alanine aminotransférase, la bilirubine totale, la bilirubine directe, la phosphatase alcaline et / ou la gamma-glutamyl transpeptidase niveau A bootstrap% intervalle de confiance des taux estimés dans le groupe non commutable a été obtenue en utilisant des proportion de patients avec un niveau d’ARN VIH & lt; copies / mL – semaines après la synthèse de la NVP, les données manquantes en intention de traiter ont été considérées comme ignorées, les données manquantes en intention de traiter et l’arrêt du traitement a été considéré comme un échec thérapeutique, et le traitement a été uniquement traité. Analyses de données En cas d’évaluations multiples durant cette période, une seule valeur la plus proche des semaines après la substitution a été utilisée. Une comparaison contrôlée de la stratégie de commutation EFV-NVP et non de substitution a été réalisée pour les participants pour lesquels continuer à recevoir EFV ou substituer NVP. La cohorte comprenait uniquement des participants de l’ACTG d’origine Une cohorte ayant présenté un syndrome respiratoire aigu ou une éruption cutanée non mortelle ou ayant reçu un diagnostic lié au système nerveux central pendant la thérapie à base d’EFV Participants pour lesquels la NVP était contre-indiquée diagnostic de la maladie, les femmes avec un nombre de cellules T CD & gt; cellules / mm, et les hommes avec le nombre de cellules T CD & gt; cellules / mm au moment de l’EI ciblé et pour qui continuer à recevoir l’EFV n’était pas une option réaliste, c.-à-d. une AE a été exclue Les participants admissibles ont été classés dans l’un ou l’autre groupe selon leur substitution. AE ciblé ou a continué à recevoir EFV au cours de cette période de jour; les participants qui ont interrompu le traitement par EFV sans passer à la NVP au cours de la même période ont été exclus. Les points finaux de cette analyse comprenaient le délai avant l’échec virologique des taux consécutifs d’ARN du VIH & gt; copies / mL ⩾ semaines après l’EI initiale ciblée, arrêt de l’arrêt de la NVP ou de l’EFV et délai avant l’échec de la stratégie défini comme première défaillance virologique ou interruption de la stratégie. Le délai zéro était la date de l’EI initiale ciblée. covariables et covariables de prétraitement définies sur la base de l’ACTG Un suivi avant les AEResultats ciblés des participants randomisés pour recevoir les NRTI NRV [n =] ou NRTI [n =],%; femelles avec prhérapie médiane Nombre de lymphocytes T CD des cellules / mm NVP substitué pour EFV en raison des symptômes du SNC n =, symptômes cutanés n =, fatigue n =, taux élevés de transaminases n =, ou hypertriglycéridémie n = Tableau La plupart des substitutions sont survenues quelques semaines après début du traitement La NVP a été commencée quelques semaines après l’arrêt du traitement par EFV en% des participants% au cours de la semaine; les participants qui ont changé de traitement en raison de symptômes cutanés ont eu une durée plus longue entre l’arrêt de l’EFV et l’instauration du NVP% et% ont commencé la NVP pendant et après l’arrêt du traitement par EFV, respectivement Les caractéristiques initiales et la disposition de la cohorte sont rapportées ailleurs

Table View largeTélécharger slideBaseline Caractéristiques des participants qui ont passé de Efavirenz EFV Therapy à Nevirapine NVP Thérapie, par Reason for SwitchTable Voir grandDownload slideBaseline Caractéristiques des participants qui ont abandonné Efavirenz EFV Therapy à Nevirapine NVP Therapy, par Reason for SwitchLe nombre moyen de lymphocytes T CD et le VIH Le taux d’ARN au moment de la substitution était respectivement de cellules / mm et de copies / mL Le seul prédicteur statistiquement significatif de la substitution de NVP était un antécédent de trouble psychiatrique La plupart des participants ont constaté une disparition des symptômes du SNC. ont rapporté de nouveaux symptômes du SNC, mais aucun n’a interrompu la NVP en raison des effets indésirables du SNC Quinze participants ont arrêté le traitement par la NVP quelques semaines après la substitution en raison d’EI n =; symptômes cutanés [n =], hépatotoxicité [n =] et autres [n =]; échec virologique n =, et décision du participant ou perte de suivi n = nombre de lymphocytes T CD au moment de la substitution étaient,, et cellules / mm chez les participants qui ont arrêté la NVP en raison de symptômes cutanés et, cellules / mm chez les participants Les participants ont présenté des symptômes cutanés persistants après la substitution. Quinze participants ayant présenté une résection des symptômes cutanés ont présenté une récidive pendant leur traitement par la NVP et une femme a interrompu le traitement par NVP en raison de symptômes cutanés. Chez les participants qui ont abandonné le traitement par la NVP et chez ceux qui ne l’ont pas été, les participants qui ont changé de traitement ont abandonné la thérapie EFV plus tôt que ceux qui ont changé d’AE ou d’autres raisons. La prévalence de la fatigue liée à l’EFV chez tous les participants était le% de participants chez les participants qui sont passés à l’incidence NVG, cas s par patient-années; % IC, – cas par patient-années La prévalence moyenne de grade / hépatotoxicité dans les cohortes non substituées auto-amorcées était de% incidence, cas par patient-années; % CI, – cas par patient-années Les seuls effets indésirables de grade / hépatique chez les participants qui ont substitué la NVP sont survenus chez les hommes. Les taux de grade – EI après substitution étaient similaires chez les participants ayant un taux d’ARN du VIH & lt; copies / mL et parmi ceux avec et le niveau d’ARN du VIH & gt; copies / ml au moment de la substitution des participants NVP-substituants, ont eu leur taux d’ARN VIH mesurée – semaines après la substitution Dans l’analyse en intention de traiter en ignorant l’état du traitement,% des participants avaient supprimé la charge virale. copies / mL semaines après la substitution Avec des évaluations manquantes et hors traitement considérées comme échec du traitement VIH ARN & gt; Dans le groupe des sujets traités par l’analyse au moment de l’évaluation après la publication de la semaine,% des participants avaient une charge virale supprimée. Un total de participants a présenté un SNC non mortel. ou éruption cutanée pendant la thérapie EFV; de ces patients étaient éligibles pour l’analyse de stratégie de commutation [%] ont été classés dans le groupe de stratégie NVP Figure Baseline caractéristiques ont été bien comparées Comparé avec le groupe de stratégie EFV, le groupe de stratégie NVP a un risque significativement plus grand de stratégie ,; % CI, -; P =, un risque plus élevé d’échec virologique HR,; % CI, -; P =, et un plus grand risque d’échec de la stratégie RH,; % CI, -; P = Cependant, après ajustement des caractéristiques du patient à l’ACTG A et à l’heure initiale de l’EI ciblée initiale, toutes les associations étaient atténuées et n’étaient plus statistiquement significatives: HR, [% CI, -] P =; échec virologique: HR, [% CI, -] P =; Échec de la stratégie: HR, [% CI, -] P = Les principaux facteurs de confusion associés au changement dans l’ampleur estimative de l’effet étaient la suspension temporaire du traitement antirétroviral dans les semaines suivant l’EI ciblée et la qualité de l’EI ciblée.

Figure vue grandDownload slideToxicity stratégie de gestion CNS, système nerveux central; EFV, éfavirenz; NVP, névirapine; SS, symptômes cutanés * La stratégie EFV incluait les participants qui continuaient à recevoir l’EFV quelques jours après la toxicité initiale ciblée; les participants peuvent avoir changé de NVP après plusieurs jours ** La stratégie NVP incluait les participants qui sont passés à la NVP quelques jours après la toxicité initiale ciblée. *** Traitement antirétroviral temporairement interrompu quelques semaines après un événement indésirable cibléFigure Voir grandDownload slideToxicity management strategy CNS, nerveux central système; EFV, éfavirenz; NVP, névirapine; SS, symptômes cutanés * La stratégie EFV incluait les participants qui continuaient à recevoir l’EFV quelques jours après la toxicité initiale ciblée; les participants peuvent avoir changé de NVP après plusieurs jours ** La stratégie NVP incluait les participants qui sont passés à la NVP dans les jours suivant la toxicité initiale ciblée *** Traitement antirétroviral temporairement interrompu dans les semaines suivant l’événement indésirable cibléDiscussion Substitution de la NVP due aux EI liés à l’EFV Symptômes neuropsychiatriques résolus rapidement après la substitution Nous n’avons pas observé un taux plus élevé d’EI chez les femmes qui ont substitué la NVP à l’EFV. Le passage de l’EFV à la NVP en raison des symptômes cutanés était généralement Un tiers des participants qui ont abandonné l’EFV en raison de symptômes cutanés ont présenté des réactions d’hypersensibilité cutanée légère à modérée après l’instauration du traitement par la NVP, avec seulement des interruptions de traitement. Nous avons observé un taux d’hépatotoxicité plus élevé dans la cohorte que parmi les participants appariés au hasard dans ACTG A w ho n’a pas changé de% vs% Cependant, seuls les participants ont arrêté la NVP en raison d’une hépatotoxicité. Les taux d’AE n’étaient pas différents lorsqu’ils étaient stratifiés pour la suppression de l’ARN du VIH & lt; copies / mL au moment de la substitution Il n’y avait pas de corrélation entre le nombre de lymphocytes T CD et l’hépatotoxicité au moment des données de substitution non montrées Cette analyse post-hoc des données prospectives n’a pas été alimentée spécifiquement pour examiner l’efficacité de la substitution NVP. La quasi-totalité des participants qui ont substitué la NVP à l’EFV en raison d’une toxicité limitant le traitement ont eu une résolution expérimentée, ce qui est démontré par la perte de résultats significatifs après correction des facteurs de confusion dans la comparaison contrôlée pour la stratégie de substitution. La plupart des patients présentaient des symptômes cutanés associés à l’EFV et la plupart avaient des symptômes cutanés associés à l’EFV, bien que les taux hépatiques doivent être surveillés. Ces résultats soutiennent la stratégie de substitution de la NVP à l’EFV en raison de la toxicité limitant le traitement.

Remerciements

Nous remercions les nombreuses personnes qui se sont portées volontaires pour cette étude et tous les membres du groupe d’essais cliniques sur le SIDA. [A] Soutien financier Centre de statistiques et de gestion des données du Groupe des essais cliniques sur le SIDA ACTG, Institut national des allergies et des maladies infectieuses AI et AI; Instituts nationaux de la santé AI et AI ACTGC Central Grant, AI à DRK, AI à RMG, AI à Cornell ACTU, UL-RR à Cornell CTSC; Bristol-Myers Squibb et GlaxoSmithKline ont fourni des médicaments à l’étude et un financement de soutien pour la charge virale et les dosages métaboliques pour A; Boehringer-Ingelheim a également fourni des services de conseil et de conseil à Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, et GlaxoSmithKline RMG a reçu des subventions de recherche accordées à l’Université Cornell par Merck et a servi en tant que consultant ad hoc pour Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline et Merck Tous les autres auteurs: pas de conflits