Rip Van Winkle se réveille: le développement du traitement de la tuberculose au premier siècle

L’augmentation de la tuberculose pharmacorésistante et la pandémie mondiale de tuberculose liée à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine menacent la lutte antituberculeuse mondiale Il existe un besoin d’améliorer le traitement de tous les aspects du traitement antituberculeux: traitement de l’infection latente, maladie pharmacorésistante Heureusement, en cette période de grands besoins, le domaine du développement de médicaments antituberculeux a refait surface après & gt; années d’inactivité Je passe en revue les besoins spécifiques de nouveaux schémas thérapeutiques, les voies de développement du médicament antituberculeux et les agents qui sont actuellement en développement clinique. Il y a un intérêt renouvelé pour la classe de la rifamycine; Les fluoroquinolones peuvent permettre des durées de traitement plus courtes pour les maladies pharmacosensibles, bien que les essais initiaux de phase B aient montré une activité inconstante. Nouveaux médicaments, tels que le TMC , OPC-, PA, SQ et PNU- peuvent améliorer le traitement de la tuberculose pharmacorésistante et pharmacosensible

Le traitement antituberculeux de courte durée reste un triomphe du développement de médicaments, de la méthodologie des essais cliniques et des interventions de santé publique. Au cours d’une année, la tuberculose est devenue une maladie incurable associée au% de mortalité et nécessitant une hospitalisation prolongée. En cours de route, la recherche sur la tuberculose a été à la pointe de la méthodologie des essais cliniques, pionnière dans le développement d’essais randomisés, la science de la résistance aux médicaments microbiens et l’identification de l’observance du traitement comme déterminant clé des résultats Le régime développé à partir de ce processus, DOTS de courte durée, est devenu la base du contrôle mondial de la TB et a conduit à des améliorations majeures de l’incidence et de la résistance aux médicaments dans certaines régions du monde. succès, le développement de médicaments antituberculeux s’est arrêté virtuellement dans le s Le sentiment était que le problème du traitement antituberculeux a été résolu, et tout ce qui était nécessaire était une application de la stratégie DOTSEvents dans les s démontré la myopie de cette conclusion La combinaison de la faillibilité humaine inadéquate attention à l’adhérence au traitement et l’infaillibilité microbienne l’inévitabilité de la résistance si la thérapie combinée n’est pas assurée La pandémie mondiale du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a entraîné une augmentation considérable de l’incidence de la tuberculose dans les milieux à forte charge . La tuberculose et l’infection par le VIH surviennent dans le même contexte En cette période de grand besoin, le développement de médicaments antituberculeux réapparaît. De nouvelles façons d’utiliser les médicaments actuellement disponibles et l’identification de nouvelles classes de médicaments promettent d’améliorer le traitement. des traitements améliorés, les voies de développement des médicaments antituberculeux et les médicaments actuellement en développement clinique ent

Les besoins

L’efficacité du traitement de l’infection tuberculeuse latente est limitée par des taux d’achèvement médiocres des mois d’isoniazide quotidiens et par un manque d’efficacité chez les patients infectés par des isolats pharmacorésistants. La tuberculose latente chez les contacts à risque élevé qui ont la co-infection VIH et / ou sont de jeunes enfants est limitée par la difficulté d’identifier les patients en cours d’évolution de l’infection initiale à la maladie active, c’est-à-dire, TB-in-evolution. le risque de sous-traiter la TB-en-évolution et, par conséquent, de sélectionner pour la pharmacorésistance de meilleurs tests de TB-en-évolution serait utile, mais une solution plus simple pourrait être l’identification de schémas thérapeutiques suffisamment puissants pour guérir ces patients TB-sensible Malgré le surnom de traitement de courte durée, la rétention des patients dans un programme de traitement pendant des mois peut être difficile, en particulier De plus, des études récentes et des méta-analyses ont montré que le régime standard ne fonctionne pas bien dans les sous-groupes de patients clés, en particulier les patients atteints d’une maladie à VIH avancée . et ceux avec l’atteinte pulmonaire cavitaire étendue Le traitement optimal pour de tels patients est incertain; certaines lignes directrices de traitement suggèrent de prolonger le traitement jusqu’à [mois], mais cela crée de la complexité pour les programmes locaux. L’identification de schémas thérapeutiques plus courts et plus puissants faciliterait l’achèvement du traitement, permettrait une extension de la supervision et permettrait l’utilisation d’un traitement. régime standard pour tous les patients Les régimes actuels pour la tuberculose active présentent un risque préoccupant de toxicité grave, en particulier hépatotoxicité Le champ de la TB est devenu trop habitué avec un risque de% -% d’hépatotoxicité; Dans d’autres domaines de la thérapie médicale, tels que le traitement du diabète, un tel risque conduirait au sevrage médicamenteux. En outre, les schémas thérapeutiques actuels provoquent souvent des nausées, des vomissements et des éruptions cutanées qui sont rarement mortelles mais compliquent certainement le traitement. La rifampicine, médicament clé dans les schémas thérapeutiques antituberculeux actuels, a probablement plus d’interactions cliniquement significatives que tout autre médicament dans la pharmacopée , en particulier la schizophrénie. les interactions entre la rifampicine et certains médicaments antirétroviraux et les antidiabétiques oraux TB pharmacorésistante, même dans des programmes de traitement bien établis, sont problématiques en raison des intersections entre la tuberculose et les pandémies mondiales d’infection par le VIH et de diabète sucré. % -% des patients atteints d’une TB-MR éprouvent un échec thérapeutique La durée du traitement nécessaire pour atteindre ces En outre, la faible tolérance des médicaments actuels de deuxième et de troisième lignes limite l’achèvement du traitement et l’expansion du programme. Bien que moins médiatisée que la tuberculose multirésistante, les résultats du traitement chez les patients infectés par des isolats Les échecs thérapeutiques chez les patients infectés par des isolats résistants à l’isoniazide sont l’une des principales sources de nouveaux cas de tuberculose multirésistante (TB-MR). identification de schémas thérapeutiques plus efficaces et mieux tolérés pour le traitement des accoucheuses traditionnelles résistantes aux médicaments. De nouvelles classes de médicaments puissants sont identifiées, il sera essentiel de prévenir le développement d’une résistance Une façon de procéder est de développer des schémas thérapeutiques qui empêchent l’utilisation sélective des médicaments. été fait pour les dérivés de l’artémisine pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum Pour éviter le développement d’une résistance aux nouveaux médicaments antituberculeux, il faut prioriser les agents qui ont une activité minimale contre les pathogènes bactériens communs. Par exemple, les fluoroquinolones sont évaluées pour le traitement de la tuberculose pharmacosensible. Cependant, l’utilité des fluoroquinolones dans le traitement de la TB sera En revanche, l’utilisation généralisée des fluoroquinolones pour le traitement de la TB devrait accélérer le développement d’une pharmacorésistance problématique chez d’autres agents pathogènes pour lesquels cette classe de médicaments joue un rôle clé dans le traitement Enfin, l’une des principales lacunes des efforts de développement de médicaments antituberculeux au XX e siècle était l’exclusion virtuelle des enfants. En raison de cette omission, il existe des incertitudes fondamentales sur le traitement des enfants estimés. qui développent une tuberculose active chaque année et un manque inexcusable de formulations médicamenteuses adaptées aux enfants. Les enfants doivent être inclus B efforts de développement de médicaments pour s’assurer que les améliorations de la thérapie sont applicables à tous les patients

Aperçu des stratégies actuelles de développement de médicaments contre la tuberculose

Les mesures de l’activité des médicaments in vitro ne sont pas nécessairement corrélées avec l’activité stérilisante, c’est-à-dire la capacité à tuer les bacilles relativement dormants qui survivent aux premières semaines de traitement antituberculeux Le modèle murin Études de phase et de phase Après qu’un agent s’est révélé efficace dans le modèle murin et qu’il présente une innocuité préclinique satisfaisante, des études de phase sur l’innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique peuvent être effectuées. La première utilisation d’un nouvel agent chez les patients atteints de TB est généralement une évaluation de son activité en monothérapie dans les premières semaines du traitement antituberculeux. Des échantillons d’expectorations sont collectés quotidiennement pour une culture quantitative sur milieu solide, permettant ainsi une analyse de l’activité de la tuberculose. de nouveaux agents sur la base de la charge mycobactérienne des expectorations souvent appelée activité bactéricide précoce Activité pendant les premiers jours de monothérapie co corrèle avec la capacité d’un médicament à empêcher la sélection de la résistance aux médicaments ; Les études en monothérapie montrent une activité chez l’homme et évaluent une gamme de doses possibles. Les études de phase B évaluent l’effet d’un nouveau médicament dans le contexte de la polychimiothérapie. Le point final le plus commun de la phase B Dans la grande série d’études du British Medical Research Council, les différences dans le statut de la culture mensuelle étaient corrélées avec l’activité stérilisante des schémas thérapeutiques. La différence de statut de culture mensuelle résultant d’un nouveau médicament prédit En dépit de sa longue histoire dans le développement de médicaments antituberculeux, l’état de culture mensuelle est un point problématique. En tant que critère dichotomique à un moment donné, l’état de culture mensuelle nécessite des échantillons de taille relativement importante. par bras, en fonction des hypothèses Par conséquent, il y a un grand intérêt à identifier des points d’extrémité plus efficaces pour la phase B Les changements dans les résultats de la culture quantitative au cours des premiers mois de traitement offrent un tel point car la culture quantitative des expectorations a une large gamme × à ⩽ colonies / mL Le temps de détection de la croissance dans les systèmes de culture en bouillon est un autre point prometteur. évalue la quantité et l’état métabolique des bacilles dans les expectorations Cette technique peut être plus facilement standardisée entre les sites d’étude, comparée à la culture quantitative sur milieu solide. Résultats de culture positive continue pendant le traitement et récidive ou rechute Résultats de culture positifs pour la tuberculose après l’achèvement du traitement Chez les patients atteints de tuberculose pharmacosensible, seulement% -% échouent ou rechutent en thérapie Par conséquent, la conception d’essai de phase la plus courante pour un nouvel agent La tuberculose consiste à évaluer si son ajout permettra de raccourcir la durée du traitement tout en conservant ce faible risque d’échec du traitement ou de rechute Ces essais utilisent un modèle de non-infériorité. En fonction de la puissance statistique désirée, un essai de non-infériorité pour raccourcir la durée du traitement nécessitera – patients par groupe, suivis pendant – mois. qui ont de nouveaux mécanismes d’action Comme mentionné ci-dessus, le traitement actuel de la TB-MR est sous-optimal. Par conséquent, l’activité ajoutée d’un nouveau médicament sera plus facilement détectée dans le contexte de la TB-MR que dans le traitement des TB Une fois limité à quelques centres spécialisés, le traitement de la TB-MR s’est étendu à un certain nombre de programmes dans les pays à charge élevée, permettant ainsi l’accès à un nombre relativement important de patients. Enfin, le développement de médicaments antirétroviraux conception dans laquelle les patients sont traités avec des régimes individualisés avec ou sans le nouveau médicament peut fournir une évaluation rigoureuse de la tolérance et de tolérance Le traitement de la tuberculose pharmacorésistante peut devenir la voie privilégiée pour l’approbation initiale de nouveaux médicaments, car le traitement de l’infection par le VIH résistante aux médicaments était la voie vers l’homologation des derniers antirétroviraux approuvés aux États-Unis. Le point final approprié pour une étude pivot d’un nouvel agent dans le traitement de la tuberculose pharmacorésistante est la conversion des résultats de culture d’expectoration en négatifs peut-être par mois de traitement ou de décès, car c’est la définition de l’échec du traitement. identifiés, des études ultérieures pourraient ensuite évaluer l’effet de ce nouveau régime sur la durée du traitement nécessaire pour guérir la tuberculose pharmacorésistante, et de telles études utiliseront probablement un modèle de non-infériorité. Un facteur limitant clé pour tous ces types d’études est le manque de sites d’étude, en particulier dans les milieux où la charge de travail est importante, qui sont prêts à effectuer des essais cliniques de haute qualité

Drogues actuellement en développement clinique

Cette stratégie devrait s’appliquer à tous les sous-groupes de patients importants, y compris les enfants et les femmes en âge de procréer. Les limites de cette stratégie sont qu’elle n’aidera pas la tuberculose multirésistante et que la rifapentine a un médicament. Un profil d’interaction similaire à celui de la rifampicine rend problématique la thérapie antirétrovirale. La rifabutine est un médicament qui évite de nombreuses interactions médicamenteuses de la rifampicine, mais il est douteux que la rifabutine soit à la base du raccourcissement des durées de traitement, car des doses plus élevées ne semblent pas être bien toléréesFluoroquinolones Les fluoroquinolones sont des antibiotiques puissants. La lévofloxacine, la moxifloxacine et la gatifloxacine sont très actives dans le modèle murin, ce qui permet de raccourcir le traitement de plusieurs mois. Ces médicaments sont également actifs en monothérapie chez les humains. La gatifloxacine a eu des résultats variables dans les études de phase B, avec des essais démontrant une activité significative. y et d’autres essais montrant peu d’activité La différence dans les techniques microbiologiques a été suggérée comme explication de cette différence dans les résultats , bien que le manque de cohérence soit encore préoccupant. Les essais de phase sont en cours pour déterminer si la gatifloxacine ou la moxifloxacine peuvent soutenir le raccourcissement du traitement antituberculeux en mois. TMC est un nouveau médicament qui inhibe l’enzyme ATP-synthase mycobactérienne. , avec une activité puissante contre les isolats de Mycobacterium tuberculosis, indépendamment de la résistance aux agents actuels Il faut noter que le TMC a peu d’activité contre les pathogènes bactériens communs et quasiment aucune activité contre l’ATP-synthase mitochondriale En monothérapie, TMC était plus actif Les concentrations sériques de TMC sont réduites de% lorsqu’elles sont administrées avec de la rifampicine, bien que la TMC soit restée active dans les régimes contenant de la rifampicine dans le modèle murin. Chez les humains, TMC a eu une activité modérée au cours d’une étude de la semaine en monothérapie et apparu t o être très puissant et bien toléré dans l’analyse initiale d’un essai pivot randomisé de traitement des patients atteints de TB-MR Bien que de nombreuses questions sur le TMC restent des implications de sa longue demi-vie sérique, sécurité à long terme et tolérabilité, Il est probable que le médicament améliorera nettement le traitement de la tuberculose pharmacorésistante et pourrait être utile dans le traitement des contacts étroits des patients atteints de TB-MR infectieuse. Malgré l’interaction avec la rifampicine, le TMC pourrait également favoriser le raccourcissement du traitement. TBPA et OPC-PA et OPC- sont des nitrofuranylamides qui ont une activité puissante contre les isolats de M tuberculosis indépendamment de la sensibilité aux médicaments antituberculeux actuels Comme l’isoniazide, les deux médicaments doivent être activés dans la cellule mycobactérienne et inhiber la synthèse de la paroi mycobactérienne, bien que d’une manière distincte de l’isoniazide Il existe une résistance croisée substantielle entre ces agents, ce qui implique qu’ils ont des mécanismes similaires, sinon identiques Les deux agents ont une activité dans le modèle murin, bien que l’OPC- soit plus puissant Lorsqu’on l’ajoute à la rifampicine et à la pyrazinamide, PA ou OPC permet un raccourcissement du traitement antituberculeux dans le modèle murin jusqu’à – Une étude ultérieure a montré que le médicament inhibe l’excrétion de la créatinine mais n’affecte pas le taux de filtration glomérulaire Les deux médicaments ont une activité mesurable en monothérapie chez l’homme, bien que ces rapports Les nitrofuranylamides peuvent être des médicaments puissants pour le traitement de TBSQ résistants aux médicaments et sensibles à la drogue. SQ est un congénère de l’éthambutol, mais il conserve son activité contre les souches résistantes à l’éthambutol . Le médicament est synergique avec l’isoniazide et la rifampicine , bien que la pertinence thérapeutique de cette découverte reste à démontrer Dans le modèle murin, SQ a dd à l’activité des médicaments standard de première ligne La SQ est actuellement évaluée dans des études de phase impliquant des volontaires sains. PNU- Les oxazolidinones ont une activité contre M tuberculosis , conduisant à l’utilisation du linézolide comme agent tiers de la TB-MR. , effets indésirables associés à un traitement par linézolide prolongé – neuropathie périphérique et suppression de la moelle osseuse – empêcheront son utilisation répandue Une oxazolidinone apparentée, PNU-, a une activité sensiblement supérieure à celle du linézolide dans le modèle murin Addition de PNU- à la norme les médicaments entraînent une réduction du log de la charge bacillaire, ce qui suggère que ce médicament a une puissante activité stérilisante PNU- est actuellement évalué dans des études de phase

Résumé

C’est une période de grande nécessité dans le traitement de la tuberculose, mais c’est aussi une période de grandes opportunités plasmatique. Avec les nouveaux médicaments prometteurs décrits ci-dessus et un engagement mondial soutenu, il est probable que le traitement de la tuberculose s’améliorera au cours de la prochaine décennie. Le traitement de la tuberculose multirésistante sera probablement une amélioration majeure, mais des progrès seront probablement réalisés dans le traitement de la tuberculose latente et latente. Le progrès nécessitera un effort coordonné de l’industrie et des groupes financés par l’État, plus que dans le développement de médicaments antirétroviraux. Enfin, nous devons veiller à ce que les enfants bénéficient de ce cycle de développement de médicaments contre la tuberculose

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels WJB a été membre du comité de suivi Data and Sofit pour l’étude du TMC et du comité consultatif scientifique d’OPC et a été investigateur dans les études du consortium Tuberculosis Trials sur le parrainage rifapentineSupplement. Cet article fait partie d’un supplément intitulé « Pandémies synergiques: Confrontation à l’épidémie mondiale de VIH et de tuberculose », qui a été parrainé par le Centre pour la politique de santé mondiale, un projet de la Société des maladies infectieuses d’Amérique et de l’Association VIHMedicine, grâce à une subvention du projet de loi & amp; Fondation Melinda Gates