Prophylaxie antifongique chez les receveurs de greffe d’organes pleins: recherche de clarté au milieu de la controverse

Les receveurs de transplantation d’organes constituent un groupe croissant et de plus en plus important d’hôtes immunodéprimés Entre le période et la période, le nombre de transplantations réalisées aux Etats-Unis a augmenté de% pour le foie,% pour le rein-pancréas,% pour le pancréas,% Les infections fongiques invasives restent l’une des complications infectieuses les plus significatives parmi les receveurs de transplantation d’organes Bien que les champignons mycéliens, par exemple les phaeohyphomycètes soient apparus comme pathogènes importants au cours de la dernière décennie, la plupart des infections fongiques invasives chez ces patients sont dues Aspergillus et Candida La prise en charge des mycoses invasives, en particulier des infections aspergillaires, s’est avérée remarquablement difficile La prophylaxie antifongique pour les receveurs de transplantation d’organes solides reste un sujet complexe et controversé. Il existe une pénurie frappante d’essais randomisés dans la littérature. Les connaissances acquises en épidémiologie et en facteurs de risque et les données publiées, bien que largement issues d’études de cohortes et de séries de cas, peuvent largement contribuer à l’élaboration de stratégies prophylactiques antifongiques rationnelles. Dans cet aperçu, je discute des caractéristiques démographiques et des variables prédisposant aux infections fongiques. sont la base physiopathologique de mes recommandations et les approches que je présente, les inconvénients de la prophylaxie antifongique, et, enfin, esquisser brièvement les directions pour les études futures

Populations de patients à risque élevé et considérations épidémiologiques

spergillus Après la transplantation pulmonaire, Aspergillus peut être détecté dans les cultures de spécimens des voies respiratoires pour% -% en moyenne,% des patients [, -,] J’ai personnellement examiné les cas de transplantation pulmonaire décrits précédemment. La trachéobronchite est une entité observée spécifiquement chez les transplantés pulmonaires Caractérisée par des lésions endobronchiques allant de la bronchite bénigne aux ulcères et aux pseudomembranes, la trachéo-bronchite isolée est probablement une maladie précoce ou localement invasive. Les lésions à proximité ou impliquant le site anastomotique peuvent entraîner des fistules broncho-pleurales mortelles Dans les cas rapportés dans la littérature,% des patients avec trachéobronchite isolée ont été traités avec des agents antifongiques avec ou sans débridement; La colonisation des voies respiratoires par Aspergillus est associée à une faible valeur prédictive positive de l’aspergillose invasive, mais elle laisse présager un risque plus élevé d’infection invasive subséquente. Les patients ayant des cultures de voies respiratoires positives pour Aspergillus dans les mois suivant la transplantation pulmonaire étaient: Pli plus susceptible de développer une aspergillose invasive Dans un autre rapport, l’isolement d’Aspergillus d’un échantillon respiratoire était associé à un risque plus élevé d’aspergillose invasive subséquente Notamment, les patients atteints de fibrose kystique qui sont colonisés par Aspergillus avant la transplantation ne sont pas considérés Les autres facteurs de risque d’aspergillose invasive chez les transplantés pulmonaires comprennent l’infection par le cytomégalovirus, la bronchiolite oblitérante, le rejet et l’augmentation de l’immunosuppression [,,,] Bien qu’Aspergillus autre qu’Aspergillus fumigatus Les infections invasives chez les receveurs de transplantation pulmonaire sont presque exclusivement dues à A fumigatus Dans un rapport où des cultures respiratoires de surveillance ont été effectuées,% des espèces d’Aspergillus détectées étaient non-fumigatus. Cependant, une maladie invasive a été décrite. Le délai médian de survenue des infections à aspergillus dans les rapports publiés était de plusieurs jours. Dans l’ensemble,% des infections sont survenues en quelques mois,%, mois et%, mois après transplantation pulmonaire. Bien que l’aspergillose soit peu fréquente, la candidose est une infection majeure chez les receveurs de transplantation du pancréas Abcès intra-abdominaux et infections profondes de la plaie et du site opératoire dues à Candida surviennent chez% -% des receveurs de greffe de pancréas et La survie à un an était de% pour les patients présentant des infections fongiques intra-abdominales, par rapport à% pour les patients sans infection P = Facteurs de risque significatifs qui ont été documentés pour les candidoses Les infections chez ces patients sont les suivantes: âge du donneur vs âge du receveur, drainage entérique vs vésical, pancréas après transplantation rénale versus transplantation pancréatique seule, dialyse péritonéale préopératoire vs hémodialyse et retransplantation pancréatique. Les infections à Aspergillus présentent un risque plus faible que les receveurs de transplantations pulmonaires ou hépatiques L’incidence de l’aspergillose invasive chez les transplantés cardiaques varie de manière significative de% à%, avec une fréquence globale de% des études rapportées jusqu’à présent [-,, ] Il convient de noter, cependant, que ces rapports ont presque tous inclus des patients qui ont subi tran splantation dans les s ou les s, les patients qui ont contracté des infections dans un contexte d’épidémie, ou les patients pour lesquels des préparations antilymphocytaires, y compris les anticorps monoclonaux OKT, ont été utilisés dans le cadre du traitement immunosuppresseur inductif [-,,] prévalence de l’aspergillose chez cette population de patients Facteurs de risque prédisposant les transplantés cardiaques à l’aspergillose invasive n’ont pas été identifiésAutres greffes d’organes solides En l’absence d’échec de greffe nécessitant la réinstitution de l’hémodialyse ou un traitement immunosuppresseur intense, l’aspergillose invasive survient rarement chez les greffés rénaux. fréquence des infections candidose chez les patients transplantés rénaux est également faible Tableau infections invasives fongiques ont été décrits dans% -% des receveurs de greffe de l’intestin grêle La plupart de ces infections sont des candidoses invasives tableau Les facteurs de risque d’infections candidoses dans la greffe intestinale les receveurs, cependant, n’ont pas été bien définis

Approches de la prophylaxie et des agents antifongiques

La prophylaxie antifongique, si elle est très efficace, peu coûteuse, non toxique et facilement administrée, serait beaucoup moins controversée. Le principal problème lié à la prophylaxie antifongique est donc de savoir qui devrait le recevoir. À mon avis, une incidence élevée associée à une mortalité importante Actuellement, compte tenu de l’incidence relativement faible des infections fongiques invasives et des avantages cliniques incertains de la prophylaxie, l’emploi systématique d’une prophylaxie antifongique ne peut être justifié pour d’autres transplantations d’organes solides. les receveurs Je crois que les stratégies de prophylaxie antifongique ne devraient pas être universelles mais devraient plutôt cibler les patients à risque élevé

Recommandations pour la prophylaxie de l’aspergillose invasive

Je recommande que les formulations lipidiques d’AmBd soient coûteuses et que les données à l’appui de ces recommandations soient limitées. Les transplantations pulmonaires ne sont pas aussi précises que chez les transplantés hépatiques. La période de plus grande vulnérabilité s’étend sur plusieurs années. Ainsi, le coût et la faisabilité d’administrer un agent antifongique parentéral pendant une période prolongée en font une option moins souhaitable pour la prophylaxie glaucome à angle ouvert. Des modalités alternatives incluent des agents polyènes aérosolisés et des médicaments antifongiques administrés par voie orale. La plupart des infections aspergillaires sont des infections pulmonaires et trachéo-bronchiques. chez les transplantés pulmonaires, la prophylaxie par AmBd en aérosol semble être un choix rationnel Dans un modèle animal de rats immunodéprimés, des mg d’AmBd aérosolisés / kg administrés quelques jours avant l’infection ont empêché la mort chez tous les animaux d’expérimentation la semaine suivante, tandis que les contrôles sont morts En outre, il est proposé que AmBd est livré plus efficacement aux poumons, atteignant des concentrations pulmonaires plus élevées lorsqu’il est administré en aérosol que par voie systémique Sept doses d’AmBd intraveineuse à mg / kg atteint une concentration de μg / g dans le tissu pulmonaire, alors que la même concentration a été atteinte avec des doses d’AmBd aérosolisées à mg / kg Des doses d’AmBd aérosolisées allant jusqu’à mg / kg ont été tolérées dans des modèles animaux sans toxicité et sans taux sériques détectables. L’amphotéricine B suivie d’un azole était plus efficace comme prophylaxie de l’infection aspergillaire que l’AmBd seul aérosolisé Il a été proposé que les formulations liposomales aérosolisées d’AmBd peuvent augmenter la rétention d’AmBd dans le tissu pulmonaire Concentrations pulmonaires atteignables avec les formulations lipidiques d’amphotéricine B étaient plusieurs fois plus élevés que ceux d’AmBd Bien que des essais randomisés n’aient pas été menés, un certain On a également observé une réduction significative de la fréquence des infections aspergillaires chez des transplantés pulmonaires traités par AmBd en aérosol. L’ABLC nébulisée a également été efficace dans une étude sur des transplantés pulmonaires Ainsi, bien que l’efficacité réelle de l’amphotéricine B en aérosol demeure Les avantages de cette approche comprennent l’absence de toxicité systémique, de faibles dépenses, la facilité d’administration et l’absence de surveillance des taux de médicaments ou des effets secondaires. Bien que des échecs thérapeutiques aient été rapportés, l’itraconazole a généralement été efficace contre les formes moins fulminantes. Par conséquent, une option pour la prophylaxie pour les receveurs de transplantation pulmonaire est l’amphotéricine B en aérosol pendant plusieurs semaines après la transplantation ou jusqu’à ce que l’anastomose bronchique ait guéri dans un rapport toutes les infections anastomotiques eu lieu dans les jours de la transplante pulmonaire antation Il convient de noter que Aspergillus conidia qui atteint les petites voies respiratoires et les espaces alvéolaires ont un diamètre de – μm La taille optimale des aérosols générés est de – μm; particules & gt; Il est possible que la prophylaxie préventive avec de l’itraconazole pendant ou après l’administration de l’amphotéricine B en aérosol soit envisagée chez les patients ayant des cultures de Aspergillus dans les mois suivant la transplantation Le traitement de la trachéobronchite ou la prévention des maladies invasives chez les patients colonisés a généralement été fait avec un traitement prolongé à l’itraconazole et cette durée de prophylaxie couvre la période la plus vulnérable à l’infection. transplantation Les patients présentant des cultures de spécimens de voies respiratoires positifs pour Aspergillus et présentant toutes les formes d’aspergillose invasive, y compris les infections du site anastomotique et la trachéo-bronchite, devraient être exclus de cette prophylaxie; ces patients doivent recevoir un traitement et non une prophylaxie contre l’aspergillose. La solution buvable d’itraconazole peut être préférable aux gélules en raison de sa plus grande biodisponibilité Bien que les concentrations tissulaires d’itraconazole soient plus prédictives de l’efficacité que les concentrations sériques, il a été suggéré que les taux sériques d’itraconazole La dose d’itraconazole utilisée pour atteindre des concentrations similaires peut être envisagée chez les transplantés pulmonaires. Il convient de noter que l’itraconazole augmentera les taux de cyclo-sporine ou de tacrolimus de% -% D’autres interactions médicamenteuses pendant le traitement par l’itraconazole chez les receveurs de greffes doivent également être prises en compte Par exemple, l’utilisation concomitante de cyclosporine, de simvastatine et d’itraconazole a été associée à une rhabdomyolyse induite par la simvastatine chez un transplanteur pulmonaire

Recommandations pour la prophylaxie de la candidose invasive

Des études randomisées ont évalué l’efficacité du fluconazole comme prophylaxie des infections fongiques invasives chez les transplantés hépatiques Un essai randomisé en Europe a comparé le fluconazole à la nystatine orale pendant plusieurs jours après la transplantation comme prophylaxie antifongique chez les transplantés hépatiques . la colonisation avec Candida et les infections fongiques superficielles était plus faible chez les receveurs de fluconazole une différence dans la fréquence des candidoses invasives n’a pas été observée entre les groupes Nystatine a souvent été administrée seule dans le cadre de la décontamination intestinale sélective pour les receveurs de greffe hépatique. les infections sont discutables; une forte incidence de candidose invasive a été documentée chez des patients ayant reçu un traitement par nystatine Une autre étude a montré que le fluconazole pendant des semaines était associé à une diminution significative de l’incidence des infections fongiques invasives . mycoses%, dont la plupart étaient des infections fongiques superficielles La fréquence des candidoses invasives dans ce groupe fluconazole était similaire à la fréquence chez les patients des autres centres qui n’avaient reçu aucune prophylaxie antifongique systémique . Le besoin de prophylaxie par le fluconazole devrait être évalué sur la base des tendances institutionnelles de l’incidence de la candidose invasive La prophylaxie universelle au fluconazole est injustifiée et devrait être découragée Étant donné la faible fréquence de la candidose invasive dans de nombreux centres de transplantation hépatique et le risque d’émergence d’une résistance, la prophylaxie doit être sélective. utilisé, la prophylaxie devrait être directe d La prophylaxie par le gluconazole a été rapportée comme étant efficace après la transplantation du pancréas Compte tenu de la morbidité importante et des effets indésirables sur les résultats des patients qui sont associés à des infections candidoses, la prophylaxie par le fluconazole pendant des semaines peut être envisagé pour les receveurs de transplantation du pancréas à haut risque La prophylaxie des infections à candida peut aussi être raisonnable pour les receveurs de greffe d’intestin grêle; Cependant, les facteurs de risque de candidémie n’ont pas été bien définis dans ce sous-groupe de patients.

Pièges de la prophylaxie antifongique

Le potentiel d’émergence de champignons résistants fait partie des préoccupations les plus inquiétantes concernant la prophylaxie antifongique et est particulièrement pertinent dans le contexte de la prophylaxie par l’azole. L’utilisation répandue du fluconazole est sans doute le facteur le plus important contribuant à un changement écologique vers les espèces Candida non albicans. émergence de Candida résistant à l’azole causant une infection L’absence d’infection à Candida résistante au fluconazole dans des analyses à court terme [1] n’est pas nécessairement rassurante car l’émergence de la résistance nécessite souvent une utilisation prolongée et généralisée. le rapport d’un bénéfice économique avec la prophylaxie par le fluconazole est trompeur La morbidité potentielle due aux infections à Candida résistant aux azoles et le coût de la prise en charge de ces infections pourraient largement dépasser ces avantages à l’avenir

Limites de la littérature existante et orientations futures

Les rapports existants sur la prophylaxie antifongique sont en grande partie des études non contrôlées avec un petit tableau d’échantillons. Historiquement, les études contrôlées ont fréquemment échoué à stratifier les patients par des variables confondantes, par exemple, l’intensité de l’immunosuppression; À cet égard, une tentative concertée de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer de concevoir des critères diagnostiques explicites et uniformes pour les infections fongiques invasives chez les patients neutropéniques est louable. ] Enfin, la corrélation de l’efficacité de la prophylaxie avec le résultat clinique est un point important. Cependant, les taux de mortalité n’ont pas été uniformément rapportés dans les études publiées. Les patients à risque d’infections fongiques invasives sont souvent gravement malades et peuvent mourir de leur maladie. Efficacité de la prophylaxie Au moins des études randomisées [,,] n’ont pu documenter un impact sur la mortalité, malgré une réduction significative des infections fongiques invasives chez les transplantés hépatiques. Malgré ces faiblesses, les données existantes ont des implications notables pour les futurs essais. et al et Varo et al , malgré leur incontrôlable signe, montrent de manière convaincante le manque d’efficacité de LAmB à faible dose comme prophylaxie pour l’aspergillose invasive, ce qui suggère que des doses plus élevées doivent être considérées dans les essais cliniques, y compris les receveurs de greffe du foie

Conclusion

Les approches recommandées ici pour la prophylaxie antifongique sont basées sur le principe de diriger la prophylaxie vers les patients à haut risque pour la période relative à la transplantation lorsque le risque est considéré comme le plus grand bien que théoriquement sain, il convient de souligner que plausibilité biologique et revue de la littérature existante La validation de l’efficacité de ces approches dans les enquêtes futures et la réévaluation de leurs mérites relatifs sont justifiées en cas de disponibilité d’études définitives. Les recommandations ne doivent pas être considérées comme une norme de soins. n |

Méningite Candide chez les nouveau-nés: A -Anear Review