Persistance de la névirapine dans le lait maternel après l’arrêt du traitement

L’objectif de cette étude était de quantifier en série la concentration de névirapine dans le lait maternel après l’arrêt du traitement. Des échantillons ont été prélevés des deux seins d’un patient infecté par le virus de l’immunodéficience humaine pendant plusieurs semaines. les concentrations totales de névirapine sont demeurées supérieures au% de concentration inhibitrice pendant plusieurs jours, et aucune différence n’a été observée entre les seins

Parce que le nombre de cellules CD du patient était & gt; La NVP totale et la NVP libre ont été mesurées dans des échantillons de lait maternel exprimés pendant plusieurs jours après la dernière dose de NVP du patient, en utilisant une procédure d’extraction simple et une méthode de chromatographie en phase liquide à haute performance. Les NVP et les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés pour déterminer la liaison protéique, la pénétration du médicament et la persistance dans ce compartiment biologique. La NVP a été obtenue par ultrafiltration initiale d’échantillons de lait maternel entier à l’aide de l’Amicon Centrifree. Système filtrant YM Millipore Le filtrat résultant, qui ne contenait que le médicament non lié, a été prélevé et soumis à une procédure d’extraction liquide-liquide, également appliquée aux échantillons de lait entier NVP et BIRH- standard interne, extrait à l’aide d’hydroxyde de sodium. éther Après l’ajout de solvant d’extraction, des échantillons On a ensuite congelé la couche aqueuse dans un bain de neige carbonique-isopropanol. On a retiré la couche organique et on l’a laissée s’évaporer jusqu’à siccité, et on a préparé les résidus d’échantillon séchés résultants pour injection sur le système de chromatographie en phase liquide à haute performance. Analyse par Chromatographie en phase liquide à haute performance en utilisant un système de chromatographie Waters Alliance, comprenant un module de séparation couplé à un détecteur UV à double longueur d’onde pour surveiller la séparation en nm par chromatographie liquide en phase inverse sur une colonne analytique Vorb de Microsorb MV; diamètre et longueur, × mm; granulométrie, μm La phase mobile est constituée de% mmol / L de tampon phosphate de potassium pH et% d’acétonitrile, à un débit de ml / min. Ce dosage est linéaire sur la plage de – ng / mL. Le coefficient de précision intraday et interday de la variance variait de% à% et% à%, respectivement, et les pourcentages d’écart intraday et interday variaient de -% à% et -% à -%, respectivementToutes les intégrations et calculs chromatographiques ont été effectués à l’aide du logiciel Waters Millennium. ont été obtenus par analyse de régression linéaire pondérée / concentration Pour la validation du dosage et les comparaisons de données, les calculs statistiques ont été effectués en utilisant Microsoft Excel Microsoft et S-PLUS Insightful Standard analyse pharmacocinétique non compartimentale a été réalisée en utilisant WinNonlin PharsightResults NVP est un médicament hautement lipophile, reste essentiellement non ionisé à physiologique pH, et passe facilement dans le lait maternel à des concentrations légèrement inférieures à La NVP était quantifiable dans les échantillons de lait maternel entier jusqu’à plusieurs jours après l’administration finale du médicament à des concentrations de ng / mL et de ng / mL dans le sein droit et gauche, respectivement. jusqu’à jours après l’administration finale du médicament à des concentrations de ng / mL et de ng / mL dans le sein droit et gauche, respectivement. La concentration maximale, la demi-vie et l’aire sous la courbe AUC- pour la droite et la gauche les seins étaient ng / mL et ng / mL, h et h, et mg × L / h et mg × L / h, respectivement. La concentration maximale, la demi-vie et l’ASC du NVP libres pour le sein droit et gauche étaient ng / mL et ng / mL, h et h, et mg × L / h et mg × L / h, respectivement La clairance totale de NVP était également similaire pour les deux seins, à L / h pour le sein droit et L / h pour le sein gauche En comparaison, la concentration plasmatique maximale médiane à l’état d’équilibre, la demi-vie, l’ASC et la concentration en -h après l’administration de NVP mg deux fois Les concentrations moyennes totales et libres de NVP par heure pour le lait maternel des seins droit et gauche sont présentées dans la figure. Les concentrations totales de NVP sont restées supérieures à la moyenne. communication interne corrigée en fonction des protéines de ng / mL N Parkin, K Limoli et L Trinh, communication personnelle pendant plusieurs jours, alors que les concentrations de NVP libres sont demeurées supérieures à la CI estimée de ng / mL pendant plusieurs jours et la CI estimée de ng / mL Une étude récente a montré qu’après une administration finale de mg de NVP à des patients infectés par le VIH, la concentration moyenne dans les échantillons plasmatiques atteignait ng / mL, avec une demi-vie d’élimination moyenne de h NVP au-dessus du CI des Les durées de persistance des NVP dans les fluides biologiques sont importantes, car la résistance aux classes de NNRTI est importante dans les échantillons de plasma pendant une période moyenne de quelques jours, et ce après l’arrêt du traitement, ce qui est comparable à nos observations dans le lait maternel. émerge r Une récente stratégie est apparue récemment pour prévenir la résistance aux INNTI en administrant un traitement antirétroviral supplémentaire pour supprimer la réplication virale jusqu’à ce que les concentrations de NVP ne soient plus suffisantes pour sélectionner une infection VIH résistante .

Figure Vue largeTélécharger les concentrations de NVP névirapine dans les seins droit et gauche, mesurées sur une semaine après la dernière dose de NVP Les IC mg / L et IC mg / L de virus de type sauvage pour NVP sont présentés à titre de comparaisonFigure View largeTélécharger slideMean concentrations de NVP névirapine dans les seins droite et gauche, mesurée sur une période de semaine après la dernière dose de NVP Les IC mg / L et IC mg / L de virus de type sauvage pour NVP sont présentés à titre de comparaisonCeci est, à notre connaissance , la première évaluation de la pharmacocinétique de la NVP dans le lait maternel après l’arrêt du traitement La persistance de la NVP dans le plasma humain a cependant été étudiée après administration intrapartum de NVP à dose unique chez des femmes thaïlandaises Cressey et al. détectable dans des échantillons de plasma humain jusqu’à plusieurs jours après l’accouchement et avait une demi-vie d’élimination moyenne de h La demi-vie de NVP dans les échantillons de plasma décrits dans cette étude à dose unique est beaucoup plus longue que la demi-vie de h après l’arrêt du traitement rapporté par Mackie et al mais est similaire aux résultats que nous avons obtenus pour NVP dans la demi-vie moyenne du lait maternel de la NVP dans le lait maternel des deux seins, h On sait que la NVP continue En raison de la longue demi-vie d’élimination que nous avons observée pour la NVP dans le lait maternel jusqu’à h, la durée optimale du traitement antirétroviral supplémentaire pour les femmes qui allaitent peut nécessiter à déterminer pour prévenir le développement de mutations de résistance et la transmission de virus résistants au nourrisson allaité Une étude récente de Lee et al met en lumière la question du virus NNRTI-résistant dans le lait maternel Ils ont rapporté qu’après exposition à NVP à dose unique ,% des échantillons de lait maternel ont montré au moins une mutation conférant une résistance aux INNTI. De plus, dans les échantillons de lait maternel droit et gauche appariés,% avaient des profils différents de NNRTI mutations d’esistance La résistance aux INNTI n’a pas été observée dans les échantillons de plasma avant l’exposition aux NVP dans l’étude; par conséquent, la sélection de virus résistants dans les échantillons de plasma et de lait maternel serait probablement le résultat de différences dans la réplication virale et la pression sélective dans le plasma et le lait maternel, dans lesquels les NVP décroissantes sont maintenues pendant plusieurs semaines. la première étude à ce jour qui mesure les concentrations de NVP libres et totales dans le lait maternel humain. Nos résultats révèlent que la NVP était liée aux protéines dans le lait maternel, ce qui est inférieur à la liaison% -% observée dans le plasma. albumine dans le plasma humain , ainsi que dans le lait maternel; cependant, la teneur en albumine du lait maternel est beaucoup plus faible , ce qui pourrait expliquer la différence de liaison protéique observée dans notre étude. En fin de compte, les médicaments antirétroviraux présents dans le lait maternel peuvent avoir des effets bénéfiques et néfastes pour le nourrisson. et les paires de nourrissons ont trouvé des concentrations sériques médianes multipliées par la CI chez les nourrissons allaitants Les concentrations de NVP dans le lait maternel rapportées dans cette étude tendent à être élevées, comparées à nos observations; cependant, les résultats obtenus se situaient dans la fourchette des valeurs rapportées pour les mères allaitantes – les concentrations de NVG ng / mL dans le lait maternel, telles que nous les avons observées, étaient plus élevées que celles généralement jugées nécessaires pour la prophylaxie de l’infection par le VIH. Cependant, ces concentrations peuvent également être suffisamment élevées pour entraîner des toxicités liées au médicament chez le nourrisson, surtout au début de la vie, lorsque les mécanismes de libération ne sont pas complètement éliminés. Nous présentons ici la première évaluation de la pharmacocinétique de la NVP dans le lait maternel qui a examiné la persistance des NVP totales et libres dans les deux seins après l’arrêt du traitement. La persistance de la NVP dans le lait maternel peut avoir des implications cliniques importantes pour le nourrisson intolérance. Un régime efficace administré pendant toute la durée de l’allaitement peut être important risque accru de transmission de l’infection par le VIH de la mère à l’enfant associé à des schémas thérapeutiques à dose unique Notre compréhension de la persistance de la NVP dans le lait maternel peut également être cruciale pour prévenir le développement de la résistance virale chez les femmes et les nourrissons lorsque la NVP est interrompue pendant l’allaitement

Remerciements

Soutien financier National Institutes of Allergy and Infectious Diseases U-AI à EPAP Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits