Paracoccidioïdomycose: un modèle pour l’évaluation des effets de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine sur l’histoire naturelle des maladies tropicales endémiques

L’interaction du virus de l’immunodéficience humaine avec les maladies tropicales endémiques est devenue une préoccupation majeure, mais ses mécanismes sont encore mal compris. Paracoccidioidomycosis PCM, une mycose profonde endémique en Amérique du Sud, peut fournir un modèle intéressant pour étudier cette interaction, en tant que caractéristiques cliniques et épidémiologiques. de la plupart des patients co-infectés par le VIH-PCM sont difficiles à classer dans les formes aiguës et chroniques standard de PCM Ces patients ont présenté des caractéristiques cliniques indicatives d’une infection incontrôlée avec dissémination lymphohématogène, similaire à la forme aiguë plus sévère Cependant, cette infection a probablement des foyers latents réactivés qui, chez les hôtes non immunocompromis, conduit à la forme chronique moins sévère, caractérisée par des lésions muqueuses Nous proposons qu’un nouveau résultat de l’interaction Paracoccidioides brasiliensis-hôte est induit par une infection concomitante par le VIH Ce résultat reflète probablement une altération des réponse immunitaire brasiliensis duri ng co-infection qui est similaire à celle observée dans la forme aiguë, bien que les patients ont une infection chronique à P. brasiliensis

Une question importante soulevée par l’épidémie de SIDA est son influence sur l’histoire naturelle des maladies infectieuses endémiques. Parmi les mycoses endémiques qui causent des infections opportunistes chez les patients infectés par le VIH, en particulier l’histoplasmose et la coccidioïdomycose, ont été étudiées l’impact du VIH. coïnfection sur l’incidence et les manifestations cliniques Ces infections apparaissent habituellement comme une maladie disséminée, grave et menaçant le pronostic vital chez les patients dont le nombre de cellules CD est & lt; Ces caractéristiques sont moins fréquentes chez les hôtes immunocompétents. Cependant, ni les caractéristiques cliniques ni les informations recueillies dans des études prospectives sur des patients infectés par le VIH avec ces mycoses n’ont permis de déterminer si une infection opportuniste par ces champignons représente une infection / réinfection ou réactivation exogène. À cet égard, la paracoccidioïdomycose PCM peut fournir un modèle intéressant permettant une meilleure compréhension de l’influence de l’infection par le VIH sur le cours des infections fongiques profondes endémiques. Cette hypothèse repose sur le fait que l’histoire naturelle du MCP comprend différents résultats de l’interaction hostparasite qui cliniquement ont tendance à ne pas se chevaucher

Caractéristiques cliniques et épidémiologiques du PCM chez les hôtes non immunocompromis

Le PCM, la plus importante mycose endémique profonde en Amérique du Sud, est causée par le champignon dimorphe thermiquement Paracoccidioides brasiliensis Son réservoir dans la nature est probablement le sol, où il réside dans la phase mycélienne. Il est généralement admis que la maladie est acquise par voie respiratoire. par inhalation de propagules aéroportées conidies produites dans la phase mycélienne Les sujets infectés par le champignon peuvent subséquemment tomber dans l’une des catégories suivantes: porteurs sains, comprenant des individus vivant ou ayant vécu dans une zone d’endémicité et hébergeant le champignon dans les foyers quiescents; patients atteints de la forme aiguë / subaiguë de la maladie, qui se développerait des semaines ou des mois après l’inhalation du champignon; les patients avec la forme chronique, qui résulte principalement de la réactivation des foyers quiescents chez les personnes en bonne santé; et les patients traités, avec ou sans séquelles. Cliniquement, les maladies aiguës et chroniques se distinguent clairement, en ce que la première est caractérisée par l’atteinte du système mononucléaire-phagocytaire, l’hypertrophie des ganglions lymphatiques, l’hépatosplénomégalie et par les lésions osseuses et cutanées chez les individus. ans en contact étroit avec des zones d’endémicité maladie chronique est caractérisée par une atteinte des muqueuses dans la cavité buccale et / ou les voies respiratoires supérieures et inférieures chez les adultes, généralement au cours de la quatrième décennie d’âge, la forme chronique de pcm affecte principalement les hommes. , alors que la forme aiguë affecte également les deux sexes avant la puberté mais surtout les hommes après la puberté Les œstrogènes sont impliqués dans la protection relative des femmes contre la PCM, en bloquant les conidies de la transformation des levures chez l’hôte infecté. Le principal mécanisme de défense contre le champignon a été attribué à l’immunité à médiation cellulaire, qui induit des formations granulomateuses denses et compactes associées à un faible nombre de cellules fongiques chez les patients atteints d’une maladie moins grave. D’autre part, l’examen histopathologique de lésions provenant de patients atteints d’une maladie grave montre fréquemment des granulomes lâches et un nombre élevé de cellules de levure bourgeonnantes viables I En outre, l’évaluation immunitaire de ces patients révèle des niveaux élevés d’anticorps spécifiques et l’activation des cellules B polyclonales.

Cas de prototype de coinfection PCM-VIH avec des caractéristiques distinctes

Des cas de co-infection par PCM et VIH présentant des caractéristiques cliniques et épidémiologiques inhabituelles ont récemment été diagnostiqués dans un hôpital de référence des maladies infectieuses de São Paulo, au Brésil. Par exemple, une femme infectée par le VIH avait des ulcères cutanés disséminés et une arthrite fongique ressemblant à une forme aiguë de MCP Néanmoins, sa maladie résultait probablement d’une réactivation endogène, car elle vivait depuis de nombreuses années dans les zones urbaines; le seul facteur de risque épidémiologique de l’infection par P. brasiliensis était que, pendant son enfance, elle avait vécu pendant des années dans une zone rurale où le MCP était endémique. De même, un cas de VIH chez un garçon âgé de plus de a été récemment publiée Des cas tels que ceux-ci nous ont incités à revoir les aspects cliniques et épidémiologiques de la maladie pulmonaire apparente cliniquement et radiologiquement, suggérant la forme chronique de MCP. caractéristiques de tous les cas de co-infection PCM-VIH signalés à ce jour, afin de déterminer si les cas correspondent à la classification conventionnelle des formes aiguës ou chroniques de la maladie

Examen des rapports de cas sur la co-infection PCM-VIH

une infection opportuniste coexistante autre que PCM a été notée chez% des patients; la moniliase buccale / œsophagienne et la tuberculose pulmonaire / extrapulmonaire étaient les plus fréquentes. Elles sont également parmi les infections opportunistes les plus répandues dans la population brésilienne infectée par le VIH En ce qui concerne la présentation clinique du MCP, les patients avaient une maladie disséminée présentant de nombreuses caractéristiques. la forme aiguë, comme l’hypertrophie des ganglions lymphatiques des chaînes superficielles, principalement cervicales, en%; hépatomégalie en%; splénomégalie en%; lésions ostéo-articulaires en%; et l’élargissement des ganglions lymphatiques des chaînes profondes, principalement intra-abdominales, en%. Cette distribution est assez similaire à celle observée chez les patients séronégatifs avec la forme aiguë de PCM Il convient de noter, cependant, l’incidence frappante de implication de la peau paracoccidioïde chez les patients infectés par le VIH [%] par rapport à celle chez les patients séronégatifs avec la forme aiguë de PCM% -% et chez les patients infectés par le VIH avec histoplasmose au Brésil% Dans la majorité des cas cas, ces lésions étaient décrites comme des lésions papuleuses ulcérées, parfois avec un centre nécrotique. Des biopsies ou des frottis de ces lésions révélaient fréquemment les cellules typiques de levure P brasiliensis, renforçant l’hypothèse d’une dissémination hématogène Enfin, l’âge moyen de ce sous-groupe était de Cependant, parmi ces patients, une atteinte concomitante, cliniquement ou radiologiquement apparente, des voies respiratoires supérieures ou inférieures a été constatée. forme aiguë de la maladie, ces patients avaient des lésions de la muqueuse similaires à celles observées dans la forme chronique de la maladie L’atteinte des poumons, habituellement avec un profil d’infiltrat interstitiel, était plus courante chez les patients [%], suivie de lésions de la cavité buccale. un aspect ulcéré et granulomateux [%] Pris ensemble, ces résultats suggèrent que ces patients avaient une forme clinique mixte inhabituelle qui n’a pas été précédemment décrite. Les autres patients qui avaient une maladie disséminée mais aucune atteinte apparente de la muqueuse seraient classés comme ayant la forme aiguë standard. Cependant, parmi ces patients, on ne disposait que d’un historique plus détaillé, dont les activités se déroulaient dans les zones rurales au moment du développement de la maladie; En revanche, les jeunes adultes séronégatifs atteints de MCP aiguë travaillent souvent, résident et / ou se rendent dans des zones rurales où le MCP est endémique. Les patients restants% pourraient être correctement classés comme ayant la forme chronique de MCP; les organes les plus fréquemment impliqués étaient les infiltrats interstitiels des poumons, les patients suivis par les patients muqueux buccaux, les patients des glandes surrénales et les patients nasopharynx. L’âge moyen de ces patients était de plusieurs années. Les hommes et les femmes, avec un ratio hommes-femmes de: Parmi les patients présentant des caractéristiques ressemblant à la forme aiguë de la maladie, il y avait des hommes et des femmes le sexe du patient n’a pas été noté Cette prédominance peut soutenir la théorie que la protection médiée par les œstrogènes joue un rôle chez les patients infectés par le VIH, car la plupart des patients co-infectés par le VIH-PCM étaient en âge de procréer. Cependant, le ratio observé pourrait refléter le profil de l’infection au VIH au Brésil, où le rapport cumulatif homme-femme est également: Cette observation suggère également que le facteur déterminant pour le développement de la maladie chez ces individus infectés par P brasiliensis était le déséquilibre immunitaire causé par l’infection par le VIH, comme doc pharmacie en ligne. En ce qui concerne les cas de coccidioïdomycose, de même, il a été suggéré que l’immunodéficience était le moteur du développement de la coccidioïdomycose active au cours de l’infection par le VIH Par conséquent, ces individus infectés par P. brasiliensis, si ne serait pas co-infectée par le VIH, resterait probablement asymptomatique tout au long de la vie ou, rarement, développerait une forme chronique de PCM légère à modérée orale / pulmonaire, la présentation clinique la plus fréquente de la mycose. La valeur du diagnostic sérologique est controversée parce que des résultats négatifs ont été rapportés dans les revues précédentes le dysfonctionnement des cellules B dû à l’infection par le VIH était l’explication probable dans cette étude, nous avons trouvé des cas dans lesquels des tests sérologiques ont été effectués, avec des résultats positifs dans seulement des cas%, le plus souvent à des titres faibles. Le taux de fausse-négativité était similaire à celui de l’histoplasmose% -% mais supérieur à celui de la coccidioïdomycose, pour laquelle la sérologie reste très utile pour ~% des patients Ainsi, les données actuelles suggèrent que la sérologie pourrait être utile mais ne devrait pas être utilisé comme la seule méthode de diagnostic de PCM chez les patients infectés par le VIH

Hypothèse

Il est concevable que, pour une proportion majeure des patients co-infectés par le PCM et le VIH, les résultats puissent être différents de ceux observés chez les hôtes normaux Figure Bien que la présentation clinique de plusieurs de ces patients infectés par le VIH puisse suggérer une forme aiguë de MCP, la maladie représente probablement une réactivation d’une infection latente, rendant sa classification comme une maladie aiguë ou chronique typique inappropriée. Plusieurs cas de MCP ont été rapportés chez des patients présentant d’autres affections immunosuppressives, notamment des hémopathies malignes, un traitement immunosuppresseur, une greffe, une grossesse et une lymphopénie idiopathique. ] Lorsque la PCM est associée à ces conditions, le tableau clinique n’est pas rarement celui d’une maladie affectant le système mononucléaire-phagocytaire mimant la forme aiguë mais avec une atteinte concomitante de la muqueuse typique de la forme chronique [, -]

Figure View largeDownload slide Différents résultats de l’interaction P brasiliensis-hôte chez des individus immunocompétents et immunodéprimés *, la forme aiguë de la maladie peut également survenir chez les patients infectés par le VIHFigure Voir grandDownload slideDifférents résultats de l’interaction P brasiliensis-hôte chez des individus immunocompétents et immunodéprimés la forme aiguë de la maladie peut également survenir chez les patients infectés par le VIH. La forme aiguë de la maladie est considérée comme le résultat d’une réponse immunitaire encore moins efficace que la forme chronique, car les patients atteints d’une infection chronique ont pu limite la prolifération fongique pendant des années ou des décennies dans des foyers quiescents Les patients atteints de la forme aiguë de la maladie ont une hyporéactivité in vitro plus profonde à un antigène de la paroi cellulaire P brasiliensis, ainsi qu’une diminution du nombre de cellules CD ] et les observations non publiées des auteurs, cette hyporéactivité a été démontrée par le Ces résultats sont comparables à ceux des patients infectés par le VIH atteints de coccidioïdomycose, où l’anergie in vitro aux antigènes coccidioïdes dépendait à la fois du statut immunitaire général et de la réactivité cutanée coccidioïde des patients [ Parmi les patients co-infectés par le VIH-PCM décrits ici, le nombre de cellules CD a été noté pour La plupart d’entre eux% avaient & lt; Cellules CD / μL, semblables aux dénombrements pour les patients infectés par le VIH avec coccidioïdomycose ou histoplasmose En fait, les cellules CD jouent un rôle important dans la réponse immunitaire contre P brasiliensis Elles participent à la réaction granulomateuse, formant un manteau périphérique entourant les agrégats de macrophages Les données histopathologiques obtenues à partir d’autopsies / biopsies de patients co-infectés par le VIH-PCM ont montré une réponse granulomateuse médiocre , une découverte fréquente chez les patients présentant une thrombose. la forme aiguë de PCM Par conséquent, nous croyons que leur immunité altérée peut être similaire à celle observée avec la forme aiguë, entraînant une maladie mal contrôlée avec dissémination lymphohématogène. Des études ont montré que les patients infectés par le VIH atteints de coccidioïdomycose avaient également une mauvaise granulomatose. réponse et un fardeau fongique tissulaire plus élevé que les patients sans SIDA

Figure Vue largeTélécharger des coupes histopathologiques illustratives montrant différents modèles de réponse dans les lésions des patients atteints de paracoccidioïdomycose PCM hématoxyline et éosine; A, section de biopsie d’une lésion muqueuse d’un patient avec la forme chronique de PCM, montrant une réponse granulomateuse épithélioïde bien définie et des cellules de levure dans une flèche de cellule géanteB, section de biopsie du ganglion lymphatique d’un patient avec la forme aiguë de PCM, montrant une réponse épithélioïde mal définie avec une vaste zone nécrotique, où de nombreuses cellules de levure sont vues flowsC, section de biopsie d’un ganglion lymphatique d’un patient avec coinfection PCM-VIH , montrant comme dans panneau B une réponse granulomateuse épithélioïde mal définie et une zone étendue de nécrose D, coloration à l’argent de la section dans le panneau C, montrant le nombre élevé de cellules fongiques, y compris une cellule de levure avec le grossissement typique de la flèche View largeTélécharger slideSections histopathologiques illustratives montrant différents modèles de réponse dans les lésions de patients atteints de paracoccidioïdomycose PCM hématoxyline et éosine; A, section de biopsie d’une lésion muqueuse d’un patient avec la forme chronique de PCM, montrant une réponse granulomateuse épithélioïde bien définie et des cellules de levure dans une flèche de cellule géanteB, section de biopsie du ganglion lymphatique d’un patient avec la forme aiguë de PCM, montrant une réponse épithélioïde mal définie avec une vaste zone nécrotique, où de nombreuses cellules de levure sont vues flowsC, section de biopsie d’un ganglion lymphatique d’un patient avec coinfection PCM-VIH , montrant comme dans panneau B une réponse granulomateuse épithélioïde mal définie et une zone étendue de nécrose D, coloration d’argent de la section dans le panneau C, montrant le nombre élevé de cellules fongiques, y compris une cellule de levure avec le grossissement de la flèche typique discuté ailleurs , le VIH peut influencer l’histoire naturelle des infections endémiques en facilitant l’infection, en augmentant le ratio de la maladie à l’infection, en changeant la présentation de la maladie, o r exacerber l’évolution de la maladie En ce qui concerne la PCM, nous suggérons que l’infection par le VIH altère l’histoire naturelle du MCP en conduisant à un nouveau résultat de l’interaction hôte-parasite chez une proportion significative de patients. Ce résultat serait caractérisé par la coexistence de caractéristiques cliniques des formes aiguës et chroniques de MCP, qui autrement se chevauchent rarement chez le patient immunocompétent Ce résultat refléterait probablement la prolifération incontrôlée du champignon à partir de foyers quiescents réactivés plutôt que d’une infection aiguë ou subaiguë, comme c’est habituellement le cas chez les hôtes normaux la forme aiguë de la maladie

Implications pour les perspectives actuelles de prophylaxie et de thérapie

Dans un premier temps, le nombre moins élevé que prévu de patients co-infectés par le VIH-PCM a été attribué en partie à l’utilisation fréquente de médicaments pour traiter ou prévenir d’autres maladies fongiques, en particulier chez les patients infectés par le VIH. monilase orale et œsophagienne et pneumocystose Ces médicaments, dérivés d’imidazole ou co-trimoxazole, maintiennent probablement l’infection à P. brasiliensis à un niveau subclinique. Il est difficile de tirer une conclusion sur la valeur de ces médicaments dans la prophylaxie probablement parce que les infections PCM et VIH ont été diagnostiquées simultanément ou les patients n’ont pas été suivis. Parmi les patients dont le statut VIH était connu, beaucoup n’ont jamais eu d’infections opportunistes ou de On a déterminé le nombre de cellules CD, qui sont les critères pour que les établissements de soins de santé brésiliens fournissent ces médicaments. n’excluent pas la possibilité que l’utilisation de la prophylaxie ait été sous-estimée dans une certaine mesure Les seuls patients recevant une «prophylaxie» au moment du diagnostic de PCM prenaient du co-trimoxazole pendant ~ mois pour un patient atteint de cryptosporidiose ou pneumocystose ; le kétoconazole pour les patients atteints de moniliase ; itraconazole pour le traitement d’entretien de l’histoplasmose ; ou co-trimoxazole prophylactique pour les patients pneumocystose Bien qu’anecdotique, ces cas peuvent soulever des inquiétudes quant à l’efficacité de ces médicaments dans un éventuel traitement prophylactique anti-P brasiliensis. Cette observation est en accord avec les rapports d’échec thérapeutique avec ces médicaments. En fait, parmi tous les patients dont le traitement d’induction a été décrit n =,% ont été traités par l’amphotéricine B seule ou en association, une option habituellement réservée aux plus sévères. Les sulfonamides restants seuls [sulfadiazine] ou en association [co-trimoxazole], kétoconazole ou itraconazole sont intéressants. Il est intéressant de noter que ces derniers médicaments, à l’exception de l’itraconazole, ne semblent efficaces que chez les patients de forme chronique moins sévère. pour les patients atteints de maladie comme la forme aiguë de PCM, l’utilisation de l’amphotéricine B semble obligatoire, et une bonne réponse initiale peut généralement b Le tableau attendu Itraconazole peut jouer un rôle important dans le traitement de ces patients, mais sa valeur réelle reste à déterminer

Tableau View largeTélécharger les schémas thérapeutiques d’induction pour la paracoccidioïdomycose PCM et les résultats pour les patients atteints de PCM-VIH coinfectionTable View largeTélécharger les schémas de traitement d’induction pour la paracoccidioïdomycose PCM et les résultats pour les patients atteints de co-infection PCM-VIH

Conclusion

En conclusion, il semble y avoir eu une augmentation des coinfections PCM-VIH, en partie à cause des changements dans l’épidémiologie de l’épidémie de VIH en Amérique du Sud. Cette tendance et l’indication que la plupart des cas sont dus à une réactivation de l’infection latente. possibilité que les patients ayant des antécédents d’exposition à P brasiliensis et & lt; Les cellules CD / μL bénéficieraient de la prophylaxie anti-P brasiliensis Ce sujet mérite d’être étudié

Remerciements

Nous remercions Marcello F Franco, Ronaldo B Gryschek, Monica O S R Andrade, Jorge Casseb et Luís Brígido pour leurs discussions utiles