Mise à jour sur le pipeline de recherche et de développement: les vaccins antituberculeux

Des études de modélisation montrent que des campagnes de vaccination de masse utilisant de nouveaux vaccins pourraient prévenir un million de nouveaux cas et un million de décès dus au seul sud de l’Asie. Deux vaccins antiviraux vectoriels non réplicants sont entrés très récemment dans la première phase IIb de l’essai d’efficacité chez les nourrissons le premier essai de ce type depuis des années et chez des adultes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine. mais les avancées scientifiques doivent s’accompagner d’une mobilisation politique pour s’assurer que les ressources sont disponibles pour développer, fabriquer et distribuer les nouveaux vaccins et ainsi sauver des millions de vies.

L’Organisation mondiale de la santé L’OMS a pour objectif d’éradiquer la tuberculose tuberculeuse en tant que problème de santé publique en Il s’agit d’un plan ambitieux visant à réduire le nombre de cas à & lt; par million d’habitants, car on estime que l’infection est due à l’agent causal Mycobacterium tuberculosis L’éradication sera impossible sans un vaccin efficace Bien que la tuberculose soit curable, il a été estimé qu’une personne atteinte de tuberculose active infecte d’autres individus avant de recevoir un diagnostic Il est donc impossible d’abaisser le taux de reproduction de la maladie en dépit du traitement de millions de personnes. L’OMS a estimé qu’il y avait un million de cas de tuberculose dans , dont un million de nouveaux épisodes de maladie. Les mêmes études de modélisation montrent que, s’ils sont correctement déployés avec une vaccination de masse, ces nouveaux vaccins antituberculeux pré- et post-exposition pourraient être utilisés dans de nouveaux vaccins ou d’autres nouveaux outils. prévenir le million de% de ces cas et le million de% de ces décès Un vaccin aidera également contre la propagation de tuberculose pharmacorésistante La nouvelle génération de vaccins en cours de développement protégera contre les formes pharmacorésistantes de la maladie, car elles sont dirigées contre des antigènes qui ne sont pas modifiés par la résistance aux antibiotiques. TB résistante aux antimicrobiens On estime que la majorité des millions de cas de tuberculose multirésistante dans le monde sont survenus chez des personnes qui n’avaient pas été préalablement traitées contre la tuberculose. La majorité des personnes infectées par la tuberculose contrôlent mais n’éliminent pas le pathogène. vaste réservoir d’infection tuberculeuse latente Une telle tuberculose latente se réactive lorsque le système immunitaire s’affaiblit – notamment chez les personnes infectées par le VIH – l’OMS a estimé que ~ millions d’individus étaient conjointement infectés par la tuberculose et le VIH. Un travail intensif dans une communauté a montré que l’incidence de tuberculose active était de% par année chez les personnes infectées par le VIH avec un nombre de lymphocytes T CD – cellules / mm Incidence augmentée à% lorsque les comptes de lymphocytes T CD ont diminué jusqu’à & lt; La plupart des cas de tuberculose tuberculeuse ont été réactivés, mais les techniques moléculaires ont montré que ~% des cas étaient probablement attribuables à de nouvelles infections Cette relation inverse Le nombre de lymphocytes T CD et l’incidence de la TB suggèrent que les vaccins capables de provoquer une réponse vigoureuse et durable des cellules T devraient être capables de protéger contre la tuberculose. Chez les personnes infectées par le VIH, le nombre de cellules T CD est aussi faible que celui des cellules / mm , ce qui suggère que même les personnes immunodéprimées infectées par le VIH pourraient être protégées

Vaccins antituberculeux

Bacille Calmette-Gué rin Vaccin BCG

Le seul vaccin actuellement autorisé contre la tuberculose est le vaccin BCG, dont & gt; des millions de doses sont administrées chaque année. Il est admis que le vaccin BCG protège l’âge des jeunes enfants, & lt; des années contre des formes extrapulmonaires plus dangereuses de tuberculose et, par conséquent, comme vaccination systématique dans de nombreux pays, comme le recommande l’OMS. Cependant, l’efficacité du vaccin BCG contre la tuberculose pulmonaire est douteuse. Certaines études ont montré que le vaccin BCG a un effet protecteur. contre la tuberculose pulmonaire, et d’autres ont échoué à montrer de tels avantages; dans les études, le vaccin semblait augmenter le risque d’infection à M tuberculosis [,,] Un essai impliquant des nourrissons qui a été réalisé par l’Initiative sud-africaine de vaccin antituberculeux dans la province du Cap-Occidental en Afrique du Sud a révélé une incidence de mois, malgré la vaccination systématique par le BCG La propagation de l’infection par le VIH, fortement concentrée dans les zones à forte charge de tuberculose, ajoute un risque supplémentaire lorsque le vaccin BCG est administré aux enfants infectés par le VIH. le vaccin peut provoquer une maladie disséminée «BCG-osis» chez les enfants infectés par le VIH à des taux aussi élevés que% Pour cette raison, l’OMS a recommandé que le vaccin ne soit pas administré aux enfants infectés par le VIH. l’infection, cela pose un dilemme aux décideurs: vacciner et provoquer des maladies chez les enfants qui peuvent être infectés par le VIH ou qui ne vaccinent pas et qui risquent de contracter des formes dangereuses de tuberculose chez les nourrissons infectés par le VIH. particulièrement sensible Cette combinaison d’inefficacité et de risques d’événements indésirables exige que de meilleurs vaccins soient développés pour protéger tout le monde

Développement de vaccins antituberculeux

Les années écoulées depuis la publication de leur vaccin par MM. Calmette et Guérin comprenaient une période de complaisance pendant laquelle l’absence de tuberculose dans le monde développé, associée à l’utilisation du vaccin BCG, conduisait à une pénurie de recherches sur les vaccins, les traitements et les diagnostics. l’infection a alimenté une épidémie de tuberculose résurgente a conduit à une volonté de développer de nouveaux vaccins Dans, il y avait plus de vaccins dans le pipeline de développement que jamais dans l’histoire Figure Vaccins peuvent potentiellement interrompre la tuberculose à plusieurs étapes: ils peuvent bloquer l’infection initiale, prévenir les maladies précoces, prévenir L’utilisation répandue du vaccin BCG dans les zones où le fardeau de la tuberculose est élevé a conduit à mettre l’accent sur une stratégie de premier secours. Les nouveau-nés ont d’abord leur système immunitaire amorcé soit avec une forme standard de vaccin BCG ou une nouvelle génération de vaccin BCG recombinant génétiquement modifié et reçoivent ensuite le nouveau vaccin contre la tuberculose en tant que booster Nous et d’autres Il a été démontré chez les animaux, y compris chez les primates non humains, que ces réactions d’amplification de premier ordre sont encore plus favorisées si elles sont recombinantes, comme les protéines recombinantes et les adjuvants ou les vecteurs viraux. Les antigènes TB surexprimant le BCG sont utilisés comme primo au lieu du BCG Bien que la recherche se soit concentrée sur les vaccins injectables, les vaccins aérosolisés délivrés au poumon profond et imitant la voie naturelle de l’infection à M tuberculosis sont également développés. vaccins S Rao, K Song, DL Bolton, RL Wilson, JJ Mattapallil, C Andrews, J Sadoff, J Goudsmit, MG Pau, R Seder, PA Kozlowski, GJ Nabel, M. Roederer, données non publiées Les deux approches auraient l’avantage d’être peu coûteux et facilement administré

Vaccin contre la tuberculose

Le prochain vaccin BCG recombinant à tester a été mis au point par le groupe du Dr Kaufman à l’Institut Max Planck de Berlin, en Allemagne. Ce vaccin a amélioré la sécurité des animaux immunodéprimés et accru la puissance par la perturbation du virus. membrane endosomale mais contient également des marqueurs de résistance aux antibiotiques L’un des vaccins BCG recombinants développés par la Fondation mondiale Vaccins antirabiques Aeras devrait entrer en phase précoce dans les essais cliniques humains.] Deux de ces souches sans marqueur antibiotique sont sans risque de réplication De nombreux autres vaccins BCG recombinants et des organismes TB recombinants et non réplicatifs recombinants sont en développement préclinique Vaccins de rappel pour les nourrissons BCG- ou recombinants sensibilisés au BCG et pour les adolescents et les adultes Deux protéines recombinantes associées à des adjuvants avancés ont été testées en phase Je fais des essais en Europe et je suis actuellement testé dans des études en Afrique a Le vaccin GSK M Aeras est une protéine de fusion recombinante qui a induit une protection contre les primates non humains et des taux élevés de lymphocytes T CD chez les individus sensibilisés au BCG, y compris les sujets infectés par le VIH aussi bas que les cellules / mm Ce vaccin est prévu pour les études d’efficacité de phase IIb dans Deux protéines de fusion recombinantes développées par le Statens Serum Institut, Hybrid- et HYVAC / AERAS- avec Sanofi-Pasteur, induisent une protection chez la souris et le cochon d’Inde induire des réponses lymphocytaires CD spécifiques à l’antigène chez l’hommeDeux vaccins antituberculeux à vecteur viral non réplicatif recombinant ont fait l’objet d’études cliniques approfondies et sont entrés dans des études de sécurité et d’efficacité de preuve de principe de phase IIb Un de ces vaccins, MVAA / AERAS- Emergent Biosolutions, a été développé par le groupe du Dr McShane à l’Université d’Oxford Londres, Royaume-Uni Il s’agit d’un virus de la vaccine hautement atténué qui a été testé pour la sécurité et l’immunogénicité chez les nourrissons, les adultes avec et Sans tuberculose latente, et adultes infectés par le VIH Après un BCG premier, il induit principalement des cellules T CD polyfonctionnelles qui peuvent être amenées à proliférer et à persister à des niveaux assez élevés d’une manière dose-dépendante [, -] En Juillet, une fille est devenue premier enfant à recevoir un nouveau vaccin contre la tuberculose étudié pour son efficacité dans & gt; Au total, les nourrissons participant à l’essai recevront le vaccin BCG à la naissance ou à proximité et un rappel à – semaines d’âge avec MVAA / AERAS ou un placebo. Cette étude a le pouvoir de détecter une diminution de% de l’incidence de la TB clinique comparée avec le placebo Le même vaccin devrait être testé pour son efficacité chez les adultes infectés par le VIH avec un nombre de cellules T CD + gt; Le deuxième vaccin antituberculeux cliniquement avancé est AERAS- / Ad Crucell, un vaccin anti-vecteur non réplicatif qui a montré une protection dans les modèles de primates non humains comme stimulant du vaccin recombinant BCG lorsqu’il est administré au poumon de primates non humains. en aérosol, des niveaux élevés de lymphocytes T CD spécifiques de l’antigène et de lymphocytes T CD dans les cellules broncho-aréolaires [A]. Ce vaccin induit des lymphocytes T CD polyfonctionnels spécifiques des antigènes et des taux très élevés de lymphocytes T CD spécifiques des antigènes en Afrique du Sud. Des volontaires adultes qui avaient reçu le vaccin BCG à la naissance Des études d’efficacité de phase IIb de AERAS / Crucell Ad comme rappel au vaccin BCG chez les nourrissons devraient commencer dans plusieurs pays africains. En juillet, il a été annoncé que AERAS / CrucellAd l’efficacité par Aeras et l’Aurum Institute South Africa chez les adultes infectés par le VIH qui ont une infection tuberculeuse latente, ont un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm, et ne reçoivent pas de thérapie antirétrovirale hautement active Cette étude de preuve de principe aidera non seulement à déterminer si le vaccin peut bénéficier aux personnes infectées par le VIH, mais indiquera également s’il peut empêcher la réactivation de la latence et de nouvelles infections. Un essai d’efficacité d’un vaccin inactivé contre Mycobacterium vaccae testé chez des adultes infectés par le VIH en Tanzanie a rapporté des cas de TB dans le groupe témoin et des cas dans le groupe placebo,%; P = parmi les personnes ayant des cas prouvés par culture Il n’y avait pas de protection significative chez les personnes ayant une tuberculose probable L’étude devra être répétée avec le bon vaccin fabriqué actuellement, mais promet que les individus infectés par le VIH peuvent être protégés. d’autres vaccins sont en développement préclinique AERAS- est basé sur les nucléocapsides de phages bactériens et, par conséquent, est extrêmement peu coûteux à produire et peut être livré sous forme d’aérosol pour les poumons ou par administration orale par shigella dans l’intestin Les polysaccharides capsulaires en cours d’exploration , de même que la protéine d’adhésion mycobactérienne à l’hémagglutinine liant l’héparine, qui a été associée à la dissémination de M tuberculosis du poumon vers les tissus extrapulmonaires et pourrait jouer un rôle dans la réactivation et la dissémination

Les défis du développement d’un vaccin contre la tuberculose

d les séquences des épitopes que le système immunitaire cellulaire reconnaît mais les purifie réellement et les maintient très constantes. C’est comme s’il y avait un certain avantage pour l’organisme à être reconnu par le système immunitaire humain plutôt que de muter loin de cette reconnaissance, comme le VIH. accomplit avec succès Cette découverte peut impliquer que l’organisme peut déformer le système immunitaire humain pour ses propres fins pour finalement échapper et se répandre plus tard. Un problème central dans le développement de vaccins contre la tuberculose est que le poumon est un site privilégié et l’organisme a évolué d’années à vivre dans ce site en équilibre avec un système immunitaire qui ne peut pas faire une réponse trop vigoureuse sans tuer l’hôte Les vaccins doivent induire la quantité, le type et l’emplacement des réponses cellulaires et, éventuellement, humorales qui protègent contre l’organisme et non accélérer la maladie La chute des tentatives du Dr Koch contre la maladie est peut-être en partie imputable au fait que son traitement pour TB: le filtrat inactivé par la chaleur des cultures TB peut accélérer la maladie dans certains cas Il n’existe pas de marqueur immunologique de substitution prédit l’immunité induite par le vaccin chez l’homme. En outre, les modèles animaux ne reflètent pas exactement la pathologie humaine ou la pathogenèse. En comparaison avec les faibles taux de maladie chez les humains après l’exposition, indiquant le besoin de modèles plus naturels d’infection par des primates non humains. Des sujets protégés et non protégés La recherche et le développement scientifiques sont un facteur nécessaire mais insuffisant pour l’éradication de la tuberculose. Il est également important de s’assurer que tous les produits peuvent être rapidement enregistrés pour une utilisation humaine et rapidement préqualifiés. par l’OMS comme le médicament contre le VIH s; MM Lumpkin, communication personnelle et que les vaccins sont abordables et disponibles dans les zones où ils sont le plus nécessaires. Cela impliquera une forme de mécanisme international pour faciliter la livraison de futurs vaccins aux zones pauvres et nécessitera le même niveau de dévouement et de détermination vu dans la campagne d’éradication de la poliomyélite L’une des motivations devrait être le fardeau financier de la tuberculose; La prophylaxie pré-exposition chez les nourrissons et les adultes et la prévention post-exposition de la réactivation de la maladie latente sont des points importants pour arrêter la transmission de la TB Que cette double approche soit réalisable ou non dans la première génération Quant aux vaccins, quantitativement, l’impact le plus important sur la transmission de la TB passera par des campagnes de vaccination de masse plutôt que par la vaccination des nouveau-nés. Un modèle d’Abu-Raddad et al a montré que la vaccination des nouveau-nés était efficace. En Asie du Sud, la vaccination de masse avec un tel vaccin préexposition entraînerait une diminution de ~% de l’incidence par une politique de vaccination de masse, en particulier si elle s’accompagnait de recherches et de traitements agressifs. , cependant, exigent un engagement soutenu de la part des organismes nationaux et internationaux et des ressources financières importantes. Selon le Groupe d’action sur le traitement, le financement de la recherche sur le vaccin antituberculeux est sous-financé. Le contraste entre l’infection par le VIH et la tuberculose est flagrant. Le Bureau de la recherche sur le SIDA des National Institutes of Health a indiqué que Le budget total consacré à la recherche sur l’infection par le VIH et le SIDA, dont $%, a été consacré aux vaccins. En revanche, la recherche spécifique à la tuberculose au National Institutes of Health représentait% du budget total de Selon le Groupe d’action sur le traitement, ces dépenses consacrées à la recherche spécifique à la tuberculose sont particulièrement chères si on les compare aux millions consacrés à la variole, une maladie qui a été éradiquée il y a plusieurs dizaines d’années . Au cours des dernières années, le financement de la recherche sur la tuberculose a considérablement augmenté, notamment la prédominance croissante des organismes donateurs, comme le projet de loi et le projet de loi. La Fondation Melinda Gates, le Wellcome Trust et les gouvernements néerlandais, britannique, norvégien et européen. Les vaccins antituberculeux faisant l’objet d’essais de phase II, le coût de tels essais d’efficacité à grande échelle est estimé. des essais de phase III pour un seul candidat chez les nourrissons, les participants et chez les adolescents et les adultes, les participants, en plus des coûts de fabrication, sera de ~ millions $ Même le projet de loi & amp; La Fondation Melinda Gates pourrait ne pas être en mesure de soutenir de tels essais sans un effort multinational, y compris un financement créatif de la part de l’industrie, de la Banque mondiale, de la Facilité financière internationale et même du capital-investissement.

Conclusions

Une campagne de recherche revigorée, quoique encore sous-financée, conduit au développement de nouveaux vaccins contre la tuberculose qui entrent dans des essais cliniques avancés. Toutefois, la science seule ne suffit pas. Un vaccin efficace doit être accompagné d’une forte volonté politique, d’objectifs politiques clairs, Les campagnes de vaccination de masse permettraient de sauver des millions de personnes de la morbidité et de la mortalité liées à la tuberculose et auraient des retombées économiques pour les individus, les ménages et les communautés jusqu’à la fin de la maladie. niveau du pays; conduirait au développement économique; et stimulerait le potentiel du capital humain Les chercheurs et les décideurs doivent commencer à planifier la meilleure façon de produire et d’utiliser un vaccin efficace dès qu’il est disponible. La tuberculose a été décrite comme une maladie plus ancienne que l’histoire; il est temps pour l’humanité de freiner ou même d’éradiquer cette ancienne pandémie

Remerciements

Soutien financier Bill & amp; Fondation Melinda Gates et Ministère des Affaires Etrangères des Pays-BasLes conflits d’intérêts potentiels BB et JCS sont des employés de la Fondation Aeras Global TB Vaccine, qui sponsorise certains des vaccins identifiés dans cet article. Cet article fait partie d’un supplément intitulé « Pandémies Synergiques: Confrontation l’épidémie mondiale de VIH et de tuberculose », qui a été parrainée par le Centre pour la politique de santé mondiale, un projet de la Société des maladies infectieuses d’Amérique et de l’Association de la Médicine du VIH, grâce à une subvention du projet de loi & amp; Fondation Melinda Gates