L’importance des polymorphismes des récepteurs du type péage dans les infections graves

TLR est un membre de la famille TLR, qui joue un rôle central dans la réponse immunitaire innée à une grande variété de microorganismes. Des études animales ont montré que les souris knock-out TLR sont plus sensibles à la septicémie due aux gènes Staphylococcus et Listeria monocyto. , une méningite due à Streptococcus pneumoniae et une infection à Mycobacterium tuberculosis suggérant que les TLRpolymorphismes fonctionnels peuvent altérer la réponse de l’hôte à un certain spectre de pathogènes microbiens Chez l’homme, les polymorphismes de la partie exon du TLR, qui affaiblissent la signalisation des récepteurs, augmentent le risque d’infections sévères aiguës , tuberculose et lèpre Parce que les bactéries gram-positives sont devenues la première cause d’infections sévères, y compris le choc septique, la connaissance du rôle de l’altération ou du manque de TLRfunction dans la pathogenèse des maladies infectieuses pourrait contribuer à la conception de nouvelles stratégies y compris la prévention, l’intervention pharmacologique et le développement de vaccins

Défense immunitaire innée et récepteurs Tolllike Tlrs

La capacité d’un hôte à détecter l’invasion par des organismes pathogènes et à réagir de manière appropriée pour contrôler l’infection est primordiale pour la survie. La détection différée des pathogènes contribue à des infections écrasantes et à des réponses systémiques exagérées et produit de la vie. -l’endommagement des tissus, le dysfonctionnement des organes et la mort Le rôle des facteurs génétiques de l’hôte indéterminant la sensibilité aux infections est devenu plus évident; certaines personnes semblent être prédisposées à certaines infections, tandis que d’autres sont protégées Une meilleure compréhension du processus pathologique peut être réalisée en étudiant la réponse immunitaire et la constitution génétique des personnes sensibles et résistantes. Par exemple, les variants alléliques humains des gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée a été montré pour influencer la susceptibilité à l’infection et / ou les taux subséquents de progression vers severeseps est et le choc septique Le système immunitaire inné a évolué comme la première ligne de défense contre les agents pathogènes envahissants, jouant un rôle principal dans défense immunitaire aiguë Elle joue un rôle crucial dans la destruction des agents pathogènes, déterminant la localisation et le développement du défi infectieux, et facilitant la réponse immunitaire adaptative. La reconnaissance innée des micro-organismes envahissants est médiée par un ensemble de récepteurs membranaires modèles moléculaires associés aux pathogènes partagés amo Au cours des dernières années, les preuves accumulées ont montré que la détection des agents pathogènes peut être attribuée principalement aux récepteurs de reconnaissance des pathogènes codés par la lignée germinale appelés TLR. Les TLR ont été conservés pendant l’évolution et sont présents chez des créatures aussi diversifiées. En tant que mammifères, insectes et plantes A ce jour, les TLR-TR humains ont été clonés à partir du génome humain, et au moins lig et ont été identifiés pour chaque TLR, sauf pour TLR Ces récepteurs ont joué un rôle essentiel pour déclencher la réponse immunitaire innée en reconnaissant une grande variété de modèles moléculaires associés aux agents pathogènes des bactéries, virus, protozoaires et champignons Les signaux initiés par l’interaction des TLR avec leurs ligands spécifiques orchestrent la réponse inflammatoire, ce qui tente de dégager le pathogène incriminé , et conduit à une réponse immunitaire adaptative spécifique L’activation des TLR stimule les macrophages pour produire de la cytokine pro-inflammatoire es et des molécules antimicrobiennes, comme l’oxyde nitrique ou les défensines, et initie la maturation des cellules dendritiques, qui migrent ensuite vers les ganglions lymphatiques et les complexes de compatibilité overexpressantigen-majorhisto et les molécules co-stimulatrices CD / CD Ainsi, la signalisation TLR représente non seulement un composant clé de la réponse immunitaire innée à l’infection microbienne, mais aussi essentielle pour relier l’immunité innée et adaptativeTLR a une place particulière parmi les membres de la famille des TLR humains De tous les TLR mammifères et, peut-être, de tous les récepteurs de reconnaissance des pathogènes, TLR est capable de détecter le plus vaste répertoire de modèles moléculaires associés à des agents pathogènes provenant d’une grande variété de pathogènes, y compris les bactéries gram-positives ou gram-négatives, myco-bactéries, champignons, virus et parasites. Ce vaste répertoire résulte principalement de la capacité de TLR à reconnaître les ligands. un heterodimer avec soit TLR ou TLR Thefact que TLR iscrucial pour la reconnaissance des bactéries Gram-positives et myco bactéries est d’une importance clinique particulière Les bactéries Gram-positives représentent maintenant la cause la plus fréquente d’infections graves associées à la fonction gandys ou au choc septique dans l’unité de soins intensifs , et la tuberculose reste une cause majeure de décès dans le monde. compréhension de l’importance biologique du TLR et décrit les variations génétiques fonctionnelles de ce composant central de l’immunité

Tlr Ligands et signalisation

Le profil d’expression de TLR sur les cellules squelettiques humaines indique son rôle central dans la défense de l’hôte. L’expression élevée de TLR chez l’homme est restreinte à un petit nombre de types cellulaires principalement impliqués dans la défense aiguë de l’hôte, avec l’expression la plus forte détectée dans les cellules hématopoïétiques. macrophages, granulocytes et cellules dendritiques, suivis par des populations cellulaires de la rate et des poumons Par exemple, sur les philes à neutrons, TLR est exprimé en concentrations plus élevées que TLR, qui est un récepteur pour LPS lipopoly saccharide et autres produits bactériens Gram négatif TLR est également exprimé sur les cellules T de la bande qui médient l’immunité adaptative et sur une variété d’autres cellules, y compris les cellules endothéliales vasculaires et intestinales, les adipocytes et les myocytes cardiaquesBien que le modèle d’expression et la spécificité des TLR semblent uniques, le structure de TLR partage de nombreuses similitudes avec d’autres membres de la famille des TLR TLRis codés par une séquence d’ADN composée de bases t spécifier les acides aminés Ce transmembranereceptor de type I est caractérisé parunanalino-acides extracellulaires riches en leucine -, des acides aminés simples du domaine transmembranaire -, et des acides aminés du domaine acytoplasmique – qui ressemble au domaine intracellulaire du récepteur IL et contient une région conservée appelée Acides aminés du domaine TIRhomology du récepteur IL- Le domaine extracellulaire du TLR joue un rôle important dans la définition des spécificités du ligand du TLRA. Une grande variété de composants bactériens, fongiques, protozoaires et viraux sont capables de stimuler les modèles moléculaires et pathogènes associés à TLR Pathogen reconnus par TLR sont répertoriés dans le tableau

largeTélécharger les ligands TLR des récepteurs TLRHuman TLR joue un rôle clé dans la réponse au peptidoglycanPGN, à l’acide lipotéichoïque et à une variété de macromolécules provenant de bactéries Gram positif. Ainsi, le TLR peut être considéré comme le récepteur le plus important des produits bactériens Gram positif In vitro, Les macrophages de souris déficientes en TLR produisent toujours des cytokines pro-inflammatoires en réponse au LPS, mais ne réagissent pas à Staphylococcus aureus PGN et Listeria monocytogenes Surexpression de TLRin Les cellules ovariennes du hamster chinois ont conféré une sensibilité à S. aureus, Streptococcus pneumoniae et Bacillus subtilis. en tant que récepteur pour les lipoprotéines bactériennes et les lipopeptides qui sont présents dans divers agents pathogènes, y compris les bactéries gram-positives et gram-négatives, les mycobactéries et les espèces de Mycoplasma TLR reconnaissent le fragment lipidique N-terminal de diverses lipoprotéines bactériennes, telles que l’antigène M et Lipoprotéine activant le MALP-macrophage de Mycoplasma speci es et le lipoarabinomannane, qui est un glycollipide dérivé de la paroi cellulaire majeur de Mycobacterium tuberculosis Plus récemment, le TLR a été impliqué dans la détection d’autres modèles moléculaires associés aux bactéries pathogènes gram-négatives, bien que le TLR médie la signalisation LPS des bactériémies gram-négatives. Les TLB détectent les LPS «non classiques» de Legionellaspecies, Bordetella species, Leptospira interrogans et Porphyromonas gingivalis De même, les TLR détectent les porines des méningocoques et la protéine membranaire externe A de Klebsiellaspecies. En plus des bactéries pathogènes, TLR est impliqué dans la détection de pathogènes associés. modèles moléculaires associés aux champignons, protozoaires et virus Ils comprennent le zymosan, une composante des parois cellulaires de levure, les parois cellulaires de Candida albi, l’ancre Trypanosoma cruzi glycophosphatidylinositol, les virions cytomégalovirus et le virus de la rougeole. Comment un seul TLR peut-il reconnaître une telle variété? de ligands chimiquement divers est une importation La réponse au TLR provient probablement du potentiel de TLT à former des homodimères et des hétérodimères avec TLR ou TLR Des études fonctionnelles récentes, qui utilisaient des TLR dominants négatifs ou des souris déficientes en TLR ou analysaient des interactions extracellulaires et intracellulaires de différents hétérodimères, Les hétérodimères TLR / TLR reconnaissent des lipopeptides bactériens tels que la lipoprotéine mycobactérienne-kDa, la structure des lipoprotéines synthétiques PAMCYSKA, et d’autres lipoprotéines triacylées. Les macrophages des souris knock-out TLR et TLR incubées avec Borrelia burgdorferi lipoprotéine a montré une diminution de la production de cytokines et d’oxyde nitrique, comparativement aux contrôles de type sauvage D’autre part, l’expression de TLR dominante-négative TLR dominante-négative montre TLR et TLRfunction pour détecter les bactéries gram-positives, zymosan et lipopeptides diacylés, tels que Lipoprotéines Mycoplasma TLR a été montré interagir directement avec le TLR, puisque les deux sont recrutés pour le phagosome Bien que les macrophages de souris knockout TLR perdent leur réactivité à MALP-, l’expression unique de TLR favorise encore l’activation du facteur nucléaire NF-κB sur les cellules humaines, et l’absence de TLR Par conséquent, les TLRhomodimers sont suffisants pour signaler la présence de cette lipoprotéine indépendamment du TLR dans les cellules humaines, mais pas dans les cellules de souris, soutenant les différences d’affinité et de spécificité entre les ligands Une autre question importante est celle de l’activation de la paroi cellulaire microbienne Composantes Différentes études suggèrent fortement que TLR, comme TLR et TLR dans la famille TLR, peut directement reconnaître et lier ses ligands, c’est-à-dire que la figure de signalisation TLRsignaling joue un rôle important dans la réponse aux infections microbiennes. autres membres de la famille TIR stimulation TLR par des bactéries gram-positives conduit au recrutement de la a Les molécules de Daptor MyD et TIRAP à la figure complexe du récepteur Les kinases IRAK et IRAK associées au récepteur IL-sérine / thréoninekinases sont ensuite recrutées et activées, permettant l’interaction avec la molécule aval TRAF, une autre protéine radaptor TRAF induit l’activation de TAK et MKK qui, à leur tour, activer le facteur transcriptionnel NF-κB, la kinase JNK, ERK et la p kinase Jun N-terminal Les adaptateurs MyDand TIRAP contenant le domaine TIR sont associés au domaine TIR du TLR et sont essentiels pour le NF-κBand induit par le PGN Activation de MAPK, comme démontré par des études de rupture de gène ciblées L’analyse de souris déficientes en MyD a montré que la voie de signalisation TLR dépend complètement deMyD Ainsi, à la différence de TLR et TLR, TLR n’a pas montré une voie MyD-indépendante. Les événements MyD-dépendants à travers TLR ont été affectés par un déficit TIRAP, démontrant que TIRAP joue un rôle important dans la réponse immunitaire MyD-dépendante partagée par TLR et TLR

La protéine de l’adaptateur associée au TLR ou au TLR a été rapportée comme étant similaire, certaines études ont montré des différences marquées, y compris l’importance de la protéine adaptatrice du TNF. pour TRIF dans la signalisation TLR et non dans TLRcascade et l’existence d’une voie d’activation trans NF-κB pour TLR Par conséquent, la signalisation par TLRinvolves phosphorylation de tyrosine spécifique et une cascade qui comprend le petit GTPaseRac, PI-K et Akt avant l’activation de NF-κBand induction de réponses inflammatoires Le blocage de PI-K n’inhibe pas la translocation NF-κBnuclear mais empêche la phosphorylation de la psubunité de NF-κB qui est nécessaire pour l’activité transcriptionnelle maximale de ce facteur de transcription central de la réponse inflammatoire Récemment, il a également été montré que l’inhibition de l’IP-K a arrêté l’activation de p et ERK / après PGN Par conséquent, Akt joue un rôle central dans la production de cytokines et de chimiokines induite par les TLR. TLR, TLR et TLR, mais non TLR, TRL ou TLR, contiennent un motif de consensus XYXXM pour l’IP. -Kp sous-unité , il peut être prédit que l’IP-K régule la signalisation TLR directement ou par interaction avec TLR ou TLRactivation

Souris Tlr-déficientes

Les caractéristiques des souris portant un allèle nul pour TLR fournissent une forte preuve in vivo que TLR est impliqué dans les réponses immunitaires innées aux bactéries gram-positives, mycobactéries, spirochètes et champignons Dans les expériences de genedisruption, les souris déficientes en TLR étaient incapables de répondre à PGN et avaient diminution significative de la survie après provocation intraveineuse avec S aureus, par rapport aux témoins de type sauvage Un résultat altéré était associé à une numération bactérienne plus élevée dans le sang et les reins des souris knockout TLR De même, les souris TLR-knockout étaient plus sujettes à la morbidité Les mêmes auteurs ont démontré que la méningite causée par Listeria monocytogenes induisait une plus grande mortalité chez les souris déficientes en TLR que chez les souris de type sauvage. Des résultats similaires ont été rapportés chez des souris déficientes en TLR alcaloïde. Souris knock-out inTLR S pneumoniae Comme mentionné précédemment, les monocytes / macrophages détectent le mycobac Les études sur la provocation par aérosol chez des souris déficientes en TLR-, TLR- et CD- et chez des souris témoins ont montré que seules les souris knock-out TLR présentent une résistance réduite à la tuberculose après une exposition à de fortes doses [ Les souris déficientes en TLR ont une clairance bactérienne réduite après une provocation par aérosol mycobactérien, ne répondent pas à une réponse granulomateuse efficace et développent une léthalipneumonie chronique, malgré une réponse immunitaire pulmonaire exacerbée. Thresponse avec des niveaux alvéolaires élevés de TNF, IL-p et IFN-γ. On a étudié chez des souris déficientes en TLR et en TLR [B], deux semaines après l’infection, un nombre significativement plus élevé de spirochètes à tous les sites de la peau, des articulations de la cheville et de la thyroïde. cardiaque chez les souris déficientes en TLR et en TLR que chez les témoins a augmenté le gonflement de la cheville en raison de l’arthrite de Lyme et de plus de bactéries dans Le coeur Des résultats similaires ont récemment été rapportés pour la défense murine contre C albicans Malgré la capacité conservée pour la phagocytose et la production identique d’espèces réactives de l’oxygène, les souris déficientes en TLR infectées par voie intrapéritonéale ou intraveineuse avec albicans C ont dramatiquement diminué leur survie. L’infection tofongique semble être liée à la production animée de cytokines et de chimiokines Ces résultats confirment le rôle pivot du TLR dans la production de TNF en réponse au zymosan

Tlr Organisation de gènes et polymorphismes chez les humains

Le fait que les souris déficientes en LTL soient très sensibles aux infections suggère que les polymorphismes qui affectent l’expression ou la structure du TLR peuvent altérer la réponse de l’hôte à un spectre donné de pathogènes microbiens. Le Projet Génome Humain a fourni une liste croissante de variations alléliques immunité, y compris TLR, qui peut expliquer les différences individuelles dans la réponse aux pathogènes envahisseurs Bien que les informations fonctionnelles sur les conséquences biologiques des variants alléliques du gène TLR humain sont encore très limitées, des SNP polymorphismes mononucléotidiques ont été rapportés pour le gène TLR Parmi ceux-ci, les SNP concernent la région non traduite, sont dans la région non traduite, les SNP sont situés dans la partie tronique du gène, et les SNP modifient les bases de la région non traduite du gène. troisième exon de la figure de TLR

Figure View largeTélécharger les variantes du récepteur de type TL TLosition: numéro d’acide aminé dans la séquence TLR, suivi par le changement d’acide aminé rS, Référence sourceAdapté avec la permission deBell et al Figure Voir grandDownload slideCoding variants oftoll-like receptor TLRPosition: nombre d’acides aminés dans la séquence TLR, suivi Le gène TLR humain est situé sur le chromosome q et est composé d’exons Le premier et le deuxième exons sont non codants, et le cadre de lecture ouvert complet est situé sur l’exon III L’épissage alternatif de l’exon II a été détecté dans les monocytes du sang humain, générant jusqu’à différentes espèces d’ARNm, avec l’abondance relative de l’épissage du TLR pour la mutation chez les individus Bien que l’épissage alternatif ne change pas le cadre de lecture ouverte et tous les ARNm iso pour les protéines identiques msencode, les différences dans la La région non traduite peut influencer la stabilité de l’ARNm ou la structure secondaire et, par conséquent, affecter l’étendue de la production de TLR Une analyse approfondie des séquences génomiques humaines a révélé qu’une copie anodique de l’exon III du TLRgene est située en amont du gène TLR transcrit. pseudo-gène doit être pris en compte pour l’analyse génomique

Variantes non codantes de la région non traduite

Le promoteur minimal pour humanTLR a été largement caractérisé Sa séquence contient des sites de liaison pour plusieurs facteurs de transcription, y compris les membres de la famille Etsand Sp Aucun SNP de région non traduite ‘localisé dans cette séquence dans la région non traduite du TLR, Répétition GTndinucléotide hautement polymorphe a été rapporté bp en amont du site de départ de traduction TLR dans intron, avec des nombres de répétitions GT variant de à La distribution globale des allèles nombre de répétitions est significativement différente entre les Afro-Américains et Américains blancs et entre Afro-Américains et Fonctionnellement, les régions non translatées par TLR ‘avec des répétitions GT plus courtes ou plus longues ont une activité promotrice plus élevée que les répétitions GT moyennes après stimulation avec IFN. Parce que le niveau basal de TLRexpression et sa régulation inductible peuvent tous deux influencer réponses à l’infection microbienne, il est possible que Ce polymorphisme microsatellite joue un rôle dans la susceptibilité à la maladie infectieuse Récemment, un polymorphisme insertion-délétion dans la région non traduite du TLR a été rapporté dans une population japonaise Une étude du gène rapporteur indique que l’allèle de délétion a une activité transcriptionnelle réduite. l’allèle d’insertion L’importance de l’allèle de délétion ou des répétitions de nucléotides dans la détermination de la susceptibilité aux maladies infectieuses est encore inconnue

Variantes de codage

Le domaine cellulaire du TLR L’ectodo principal du TLR est constitué d’une série de répétitions riches en leucine encadrées au carboxy terminal par un cluster riche en cystéine. Le domaine extracellulaire du TLR est crucial pour des raisons: d’abord, il définit les spécificités du TLR pour son divers ligands, et deuxièmement, il est nécessaire pour la dimérisation de TLR avec TLR ou TLR Utilisant des mutants de délétion de TLR, il a été montré que la région extracellulaireSer-Ile, qui est située dans la région des premiers acides aminés riches en leucine -, est critique pour la reconnaissance de S aureus PGN et pour la reconnaissance des lipoprotéines mycoplasmiques diacylées De plus, les mutants ponctuels du TLR ont révélé que les leucines L ,, et, qui sont situées dans le troisième acides aminés riches en leucine -, sont Nécessaire pour l’activation de NF-κB induite par le PGN et induite par les dipeptides diacylés Etant donné que chacun de ces motifs est crucial pour l’activation de NF-κB, ces résultats suggèrent que ces modèles moléculaires associés aux agents pathogènes sont reconnus par & gt; motif de répétition riche en leucine du TLR L’analyse des SNP de la région TLRextracellulaire révèle qu’aucun des SNP non-synonymes n’est situé dans ces zones importantes. Les polymorphismes non synonymes du domaine cytoplasmique de TLRSix SNPs non-synonymes du gène TLR changent les acides aminés de la partie cytosolique de ce récepteur, y compris les SNP dans le domaine TIR, les acides aminés – critiques pour la signalisation et la dimérisation du TLR [,,] Seuls ont été liés à une activation réduite du NF-κB et à un risque accru d’infection, confirmant des modèles animaux suggérant que la signalisation TLR défectueuse est un facteur causal. facteur de susceptibilité accrue à la maladie bactérienneLe premier SNP non synonyme TNL consiste en une substitution C → T au nucléotide du codon de départ de TLRprédicté pour remplacer arginineArg; R avec tryptophanTrp; W en position Cette variation d’acides aminés est située à proximité de la mutation ProHis dominante-négative du gène TLR qui abolit la liaison de MyD avec TLR Ce polymorphisme, présent chez les populations asiatiques et africaines, semble absent chez les blancs Données inédites des auteurs in vitro, le polymorphisme TLRArgTrp inhibe à la fois l’activation et la production de NF-κB induite par Mycobacterium leprae et M tuberculosis De plus, les patients porteurs de l’allèle TLR W présentaient des taux sériques basaux d’IL- stimulés par le basal et le Mycobacterium. explication mécanistique pour l’association clinique entre ce variant TLR et ma maladie co bactérienne parce queIL- est nécessaire pour l’activation de la voie IFN-γ et l’induction des réponses à l’immunité cellulaire à pathogènes intramacrophage, il n’est pas surprenant que cette variante faux comme été associée à la lèpre lépromateuse dans une population coréenne et avec une susceptibilité L’étude coréenne a consisté en une analyse séquentielle du domaine intracellulaire du TLR chez un groupe de patients infectés par M leprae. La substitution par RW était présente chez% des patients atteints de lèpre lépromateuse, qui avaient de grandes charges bacillaires, mais L’étude cas-témoin en Tunisie a inclus un petit nombre de patients avec une tuberculose bien définie. La fréquence des patients porteurs de l’allèle T Trp était significativement plus élevée chez les patients atteints de tuberculose que chez les patients atteints de tuberculose. dans le groupe témoin% vs%; P & lt; Le mécanisme inhibiteur du polymorphisme ArgTrp n’est pas clair, mais, parce que la protéine myco bactérienne -kDa lipo active TLR à travers l’hétéro dimère TLR / TLR, ce TLRvariant pourrait affecter l’association de ces TLRs Malgré l’importance des champignons tels que les albicans C causant Une seule étude a cherché une association entre les candidoses cutanéo-muqueuses chroniques et plusieurs polymorphismes, y compris le TLR RTrp, mais aucune conclusion n’a pu être tirée parce que ce polymorphisme n’était pas présent dans une petite population hollandaise La deuxième TLRvariante fonctionnelle est constituée de aG → une substitution au nucléotide du codon de départ du TLR prévu pour remplacer l’arginine par la glutamine Gln; Q en position Ce polymorphisme au sein d’un groupe d’acides aminés hautement conservés à l’extrémité C-terminale du TLR a été identifié en% de sujets témoins sains donneurs de sang blanc La transfection du variant Q TLR a révélé une diminution de l’activation cellulaire en réponse aux lipoprotéines, et Dans un rapport récent, Ogus et al ont trouvé que la fréquence du TLR Qallele était de% dans une population turque% de porteurs homozygotes et de% de patients hétérozygotes, ce qui suggère des différences ethniques dans la population turque. La fréquence allélique du TLR Q Dans ce rapport, le polymorphisme RQ était associé à un risque accru de développer une tuberculose et à un nombre de porteurs de génotypes AA et GA respectivement.

Perspectives et conclusions

Les raisons pour lesquelles seules certaines personnes exposées à un pathogène développent une maladie incontrôlée et d’autres éradiquent ou limitent la maladie restent inconnues. Seuls% -% de la population infectée par M tuberculosis développeront une tuberculose clinique au cours de leur vie. Différences individuelles dans les manifestations cliniques et les conséquences des maladies infectieuses dans La médecine intensive ne peut souvent pas être expliquée par des facteurs de risque phénotypiques connus, comme la cirrhose ou l’insuffisance cardiaque chronique. Des preuves sans équivoque montrent que les facteurs génétiques peuvent être des déterminants importants d’une susceptibilité accrue au développement d’une maladie infectieuse. complètement connu Il y a probablement & gt; Des données récentes suggèrent des associations entre des génotypes spécifiques et le risque de septicémie sévère et des résultats cliniques défavorables. Ceux-ci comprennent la détection des pathogènes, TLR, TLR et CD, les réponses inflammatoires, TNF-α et IL-, ou les polymorphismes de coagulation PAI et facteur V, avec des maladies infectieuses comme la pneumonie, la méningite et le choc septique, ainsi que la mortalité À ce jour, des associations entre les polymorphismes TLR et la lèpre, la tuberculose et l’infection staphylococcique ont été rapportées dans de petites études d’association. Les données génétiques et biochimiques sur les TLR peuvent être considérées comme des réponses immunitaires innées normales et anormales. soutiendra l’importance de ce récepteur dans la défense immunitaire innée Les études vont identifier certaines des pièces manquantes du puzzle concernant les spécificités des polymorphismes génétiques TLR qui commencent tout juste à être résolues. Il semble nécessaire de cribler simultanément d’autres gènes candidats, tels que ceux codant pour des récepteurs qui interagissent avec TLR TLR, TLR et CD et protéines de la voie de signalisation TLR, pour caractériser pleinement la génétique des infections gram-positives et mycobactériennes Par exemple, la présence de CD améliore l’efficacité de la reconnaissance de nombreux ligands spécifiques par TLRLe polymorphisme du promoteur CD → -C CD, qui augmente l’expression CD, a été associée à la susceptibilité à Chlamydia pneumoniaeinfection et au choc septique et, par conséquent, représente un excellent facteur de risque génétique à tester De même, et les variantes de TLR et TLR pour plus d’informations, voir http: // wwwinnateimmunitynetcould changer l’efficacité de la détection des pathogènes par TLR Une puissance statistique suffisante pour étudier des gènes ayant des effets relativement faibles nécessite une analyse de D NA provenant d’une population nombreuse: -les patients en comparaison avec les sujets contrôlés sont supposés conférer suffisamment de pouvoir dans les études d’association De telles études sont en cours dans différents paysElucider le rôle fonctionnel des facteurs génétiques du TLR devrait améliorer notre compréhension des pathogenèse du choc épique gram-positif, pour enrichir notre arsenal thérapeutique avec de nouveaux agents tels que les anticorps TLR ou solubleTLR, et pour diminuer la morbidité et la mortalité grâce à une meilleure évaluation des risques et une administration précoce des thérapies prophylactiques. Comme la déplétion du TLR soluble entraîne une augmentation de la réponse inflammatoire au lipopeptide bactérien, l’infusion de patients TLR solubles porteurs de TLRpolymorphismes fonctionnels, TLRW ou TLRQ, pourrait être bénéfique pour la prévention ou le traitement de la leucémie. infections gram-positives sévères ou tuberculose En revanche, la fourmi Enfin, pour prévenir le développement d’un sepsis sévère chez ces patients à haut risque, des stratégies vaccinales pourraient être proposées pour favoriser l’acquisition d’une réponse humorale puissante à l’égard des récepteurs TLR. pathogènes qui sont normalement détectés par le TLR Récemment, il a été prouvé que les souris déficientes en TLT, qui ont une production de cytokines fortement altérée par rapport aux souris témoins, sont également capables de développer une réponse spécifique aux C albicans et de développer une résistance induite par le vaccin. ]

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits