Lésion hépatique au cours de la thérapie antirétrovirale hautement active: l’effet de la co-infection de l’hépatite C

DILI est une élévation des taux d’enzymes hépatiques et / ou de bilirubine provoquée par l’utilisation d’un médicament ou d’un médicament. Chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine, certains de ces événements peuvent ne pas être directement provoqués par l’hépatite virale aiguë. Le taux élevé de transaminases est un signe de lésion hépatique, mais la plupart des cas s’améliorent malgré la poursuite du traitement médicamenteux. Environ% des patients infectés par le VIH sont co-infectés par le VHC. Les patients infectés par le VIH ou le VHC sont plus sujets au DILI, possiblement en raison de mécanismes de défense hépatocytaires altérés. La co-infection au VHC est associée à une augmentation du risque de développer des taux élevés de transaminases pendant le traitement antirétroviral hautement actif. HAART Au lieu de cela, ils devraient être suivis avec des tests mensuels de la fonction hépatique et renvoyés à des spécialistes si e ou élévations des enzymes hépatiques se produisent

DILI induite par un médicament est définie comme l’élévation des taux d’enzymes hépatiques et / ou de bilirubine associée à l’utilisation d’un médicament ou d’un médicament. Le terme «hépatotoxicité» peut induire en erreur, en particulier chez les patients infectés par le VIH. L’hépatite virale aiguë, la réactivation de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B VHB ou de l’hépatite C et / ou l’ingestion d’alcool peuvent toutes jouer un rôle dans de tels événements . médicaments alternatifs et complémentaires en association avec HAART, et plusieurs d’entre eux ont été associés à DILI nette En outre, une élévation des niveaux de transaminases est un signal sensible pour les lésions hépatiques; cependant, il peut ne pas être spécifique ou même cliniquement pertinent, parce que la plupart des cas de « transaminitis » s’améliorent malgré la poursuite de la thérapie médicamenteuse Dans la majorité des cas, ces élévations d’enzymes ne sont pas accompagnées de symptômes. L’élévation de bilirubine due à DILI est une constatation plus inquiétante -% de patients avec l’ictère meurent ou ont besoin d’une transplantation de foie la soi-disant règle de Zimmerman DILI sévère est défini par les critères de l’Organisation Mondiale de la Santé comme élévation d’ALAT et / ou d’aspartate d’alanine aminotransférase niveaux d’aminotransférase AST & gt; fois la note ou & gt; Cependant, chez les patients ayant des niveaux élevés d’enzymes de base, une élévation de & gt; ou & gt; La LSN est plus appropriée Preuve d’infection par le VHC: un anticorps anti-VHC positif est retrouvé chez environ un million de personnes aux États-Unis. Une minorité d’entre elles, selon les estimations, sont également infectées par le VIH. coïnfectée Ainsi, l’infection par le VHC est plus fréquente chez les patients infectés par le VIH% sont co-infectés en moyenne que dans la population générale% Les patients atteints de maladies virales chroniques, comme le VIH ou le VHC, semblent plus enclins à développer une hépatotoxicité Les autres catégories de patients à plus haut risque de DILI, indépendamment des infections virales, sont les femmes, les personnes obèses, les patients âgés, et ceux qui consomment régulièrement des médicaments antituberculeux ou HAART, éventuellement en raison de mécanismes de défense hépatocytaires altérés. de l’alcool

Facteurs de risque d’élévation des enzymes hépatiques

Les patients infectés par le VIH sont traités avec une combinaison de médicaments antirétroviraux pour contrôler leur infection par le VIH. Plusieurs de ces médicaments sont associés à des élévations des enzymes hépatiques Par ailleurs, l’utilisation du traitement antirétroviral a entraîné une suppression profonde et durable du VIH. En conséquence, plusieurs maladies hépatiques, principalement l’infection par le VHC ou le VHB, sont devenues plus importantes en termes de morbidité et de mortalité chez les patients infectés par le VIH Plusieurs études ont montré que la mortalité hépatique représente maintenant% -% de tous les décès chez les patients infectés par le VIH L’hépatotoxicité associée aux médicaments fait partie de cette gamme de maladies hépatiques et a le potentiel d’affecter la vie des personnes infectées par le VIH. élévations des enzymes hépatiques avec des régimes HAART spécifiques Sulkowski et al ont rapporté que le plus haut p Le risque était beaucoup plus faible lorsque des doses plus faibles étaient utilisées. Dans les régimes contenant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les INTI et les inhibiteurs de la protéase non-inhibitrice de la protéinase, les patients infectés par le VHC avaient un risque plus élevé d’augmentation des taux d’enzymes hépatiques Les données d’une cohorte dans le sud-ouest de la France ont montré que% des patients avaient des taux de transaminases de & gt; IU / L année après l’instauration de la multithérapie Dans cette cohorte, la co-infection par le VHC était associée à une «hépatotoxicité», quel que soit le traitement antirétroviral utilisé Les traitements comprenant des INTI entraînaient des élévations des enzymes hépatiques en moyenne Une étude prospective italienne évaluait les patients tous les mois Près de% de la cohorte présentait une hépatite virale coexistante La probabilité de développer une grade ou une hépatotoxicité chez les patients ayant reçu des IP variait de cas / années de patients Cependant, les données présentées n’ont révélé aucune association spécifique avec le VHC Dans la population infectée par le VIH, il a été confirmé que le VHC était un facteur de risque associé à une augmentation des taux de transaminases pendant le traitement antirétroviral contre les patients infectés par le VIH. sans table d’infection au VHC Entre% et% de patients co-infectés développent une élévation de grade ou de transaminase, par opposition à% -% de ceux avec le VIH seul [, -] Ces données ont toutes été obtenues Le tableau indique clairement que l’hépatite virale, habituellement l’infection par le VHC, en raison de sa plus grande prévalence, constitue un facteur de risque certain d’élévation des enzymes hépatiques [, -] Certaines études n’ont pas utilisé le grade ou l’altitude comme point final; à la place, une coupure arbitraire de & gt; IU / L a été utilisé Dans la plupart des laboratoires, ceci représente – fois la LSN

Tableau View largeTélécharger des études prospectives sur l’effet du virus de l’hépatite C Virus de l’hépatite B et de l’hépatite B Infection hépatique sévère définie comme une élévation des transaminases chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement HAARTTable View largeTélécharger des études prospectives sur l’effet du VHC et de l’hépatite La co-infection par le virus B du VHB sur une lésion hépatique sévère définie comme une élévation des transaminases chez les patients infectés par le VIH recevant HAARTO Par ailleurs, un signal plus spécifique de lésion hépatique, une élévation du taux sérique de bilirubine, est moins présent, jusqu’à% Tableau des patients traités Il n’est pas clair d’après les rapports disponibles si ces élévations de bilirubine sont isolées ou s’accompagnent d’élévations des transaminases. Néanmoins, dans ces cas, la présence de VHC était associée à une plus grande probabilité d’élévation de la bilirubine sérique à & gt; Comme des augmentations isolées des taux sériques de bilirubine se produisent également chez les patients recevant des inhibiteurs de la protéase (inhibition de la conjugaison de la bilirubine chez les patients atteints du polymorphisme de Gilbert), il est préférable de diviser les élévations de bilirubine en cas isolés. sont accompagnés de taux anormaux de transaminases

Diapositive d’hyperbilirubinémie à des mois pendant la multithérapie: effet du virus de l’hépatite C infection à VHCTable Voir grandTélécharger Diapositive de l’hyperbilirubinémie à plusieurs mois pendant la multithérapie: effet du virus de l’hépatite C Infection à VHC La plupart des cliniciens choisiraient de suspendre l’administration de multithérapie. ou AST niveaux & gt; fois l’ULN Pour ceux qui ont des taux d’ALT et / ou AST – fois la LSN, il est raisonnable de mesurer les enzymes hebdomadairement et d’exclure d’autres causes, selon un algorithme publié L’apparition d’insuffisance hépatique est encore plus rare, ~ Elle survient habituellement chez les patients atteints d’une hépatopathie sous-jacente significative Les autres facteurs de risque bien établis pour les résultats élevés des tests hépatiques pendant la multithérapie sont la consommation d’alcool – augmentation du risque, de l’âge et de la co-infection par le VHB. [, -] Une analyse de la base de données TARGET aux États-Unis a montré que la co-infection par le VHB ou le VHC augmente le risque d’élévation des taux d’enzymes hépatiques Dans la plupart des cas de DILI impliquant des IP et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase hépatique. les élévations des enzymes ont été notées dans les semaines suivant l’instauration du traitement HAART Dans la majorité des cas, les taux de transaminases ont diminué spontanément, même après un pic à & gt; fois la LSN Le délai médian d’amélioration des taux de transaminases à & lt; il semble que la LSN soit similaire chez les patients qui ont arrêté le traitement et chez ceux qui l’ont poursuivi

Mécanismes pathogénétiques

La reconstitution immunitaire a été associée à l’utilisation de HAART La théorie est qu’une augmentation du nombre de cellules CD conduirait à une activité immunitaire intrahépatique vigoureuse contre le VHC, vraisemblablement en raison de l’augmentation du nombre de cellules CD Malheureusement la preuve qu’un tel phénomène existe a été En fait, plusieurs séries de cas potentiels ont jeté des doutes sérieux sur cette question La toxicité mitochondriale a été associée principalement à l’utilisation des INTI Ce type de toxicité systémique touche le foie ainsi que d’autres organes et peut entraîner une insuffisance hépatique. acidose lactique L’inhibition de la γ-polymérase est le résultat de l’inhibition de la γ-polymérase La probabilité d’un tel événement est associée au type de médicament plus important avec la stavudine, la didanosine et la combinaison de stavudine et de didanosine et la durée d’exposition & gt; Ainsi, les patients qui reçoivent des INTI doivent être surveillés pendant une période prolongée, c’est-à-dire plus longtemps que les autres médicaments antirétroviraux. Cette surveillance comprend le suivi des symptômes nausées et gêne abdominale et la mesure du taux de bicarbonate sérique La raison pour laquelle l’infection par le VHC est associée à une lésion hépatique pendant le traitement HAART est inconnue. L’infection par le VHC peut occasionnellement réactiver la poussée et entraîner directement des taux élevés de transaminases. Cependant, l’infection par le VHC peut également sensibiliser indirectement. le foie aux effets toxiques de certains médicaments ou médicaments Des preuves in vitro suggèrent que la protéine de base du VHC diminue les réserves intracellulaires de glutathion GSH Sachant que le GSH est une défense antioxydante majeure, il est raisonnable de supposer que le GSH protège contre le DILI. N-acétylcystéine NAC, un donneur de cystéine, réapprovisionne les magasins GSH et est la thérapie acceptée pour as lésion hépatique induite par le taminophène L’infection par le VIH est également associée à des réserves de GSH épuisées, qui peuvent répondre au traitement par NAC HCV et la co-infection VIH peut entraîner une situation de double péril où le foie est exceptionnellement sensible au stress oxydatif. la déplétion est également pertinente pour la toxicité mitochondriale, car ces organites dépendent du GSH cytoplasmique pour leur propre facteur de défense antioxydant. En outre, la protéine nucléocapsidique du VHC a été impliquée dans la pathogenèse de la stéatose hépatique et dans les lésions mitochondriales. En outre, la stéatose peut entraîner une inflammation hépatique et une fibrose et entraîner une sensibilité accrue aux effets nocifs des médicaments Ces résultats peuvent également expliquer l’état métabolique de l’insulinorésistance. syndrome, qui a été retrouvé chez des patients infectés par le VHC avec ou sans co-infection par le VIH. Tous ces effets potentiels du VHC sont, bien sûr, pertinents pour la pathogenèse du DILI chez les patients infectés par le VIH Enfin, le traitement de l’infection par le VHC comprend l’administration orale de ribavirine, qui augmente la phosphorylation intracellulaire de la didanosine et peut prédisposer à toxicité mitochondriale

Figure Vue largeDownload slideInterplay entre le VIH et le virus de l’hépatite C VHC dans la pathogenèse de l’hépatotoxicitéFigure View largeTélécharger la diapositiveInterface entre le VIH et le virus de l’hépatite C VHC dans la pathogenèse de l’hépatotoxicité

Diagnostic et gestion de l’hépatotoxicité médicamenteuse

Tout d’abord, il n’y a pas de critères satisfaisants pour le diagnostic positif de DILI – c’est souvent un diagnostic d’exclusion. Deuxièmement, les patients infectés par le VIH reçoivent généralement plusieurs médicaments en même temps, et identifient le coupable. médicament est souvent difficile Enfin, l’expression histologique de l’hépatotoxicité est extrêmement variée; Par conséquent, une analyse histologique hépatique est très utile pour caractériser le profil de lésion d’un certain médicament et pour exclure d’autres causes d’élévation des enzymes hépatiques. L’administration de certains médicaments avec des indices thérapeutiques étroits est assistée par la mesure des niveaux de plasma ou de sérum par exemple, digoxine et tacrolimus Il existe certaines preuves que les médicaments antirétroviraux peuvent être associés à plus d’événements indésirables à des taux plasmatiques plus élevés Surveillance médicamenteuse thérapeutique TDM pourrait également être utile pour surveiller l’adhérence La forte association entre l’infection par le VHC et le risque d’élévation des enzymes hépatiques pendant le traitement HAART a conduit certains cliniciens à proposer de traiter tous les patients co-infectés par l’IFN et la ribavirine avant de commencer un traitement antirétroviral. Probablement incorrect pour plusieurs raisons: La possibilité d’éradiquer l’infection par le VHC dans le VIH coinfecte Les thérapies à IFN sont associées à une forte probabilité d’événements indésirables, dont certains sont graves. HAART a diminué la mortalité associée à la maladie hépatique chez les patients atteints d’hépatite virale et de VIH. infection La plupart des élévations d’enzymes associées à HAART sont modérées, non accompagnées d’ictère, et généralement réversibles La ribavirine peut prédisposer à la toxicité mitochondriale lorsqu’elle est co-administrée avec des INTI Un nombre élevé de CD est un paramètre important pour une thérapie anti-VHC efficace. , dans la plupart des cas, la multithérapie antirétrovirale devrait être la première ligne de traitement de la co-infection VIH / VHC. Le traitement de l’hépatite C avant la multithérapie antirétrovirale devrait être réservé aux patients ayant un nombre de cellules CD de & gt; cellules / mm et évidence d’une fibrose de pontage démontrée par une biopsie hépatique Le seul traitement pour DILI est l’arrêt immédiat du traitement en cause. Il est souvent prudent d’interrompre plusieurs médicaments, parce que & gt; L’intoxication par l’acétaminophène est traitée par NAC, et ce composé est étudié en tant que thérapie pour d’autres lésions toxiques. En cas de toxicité mitochondriale avec acidose lactique, plusieurs agents vitamine B complexe, vitamines C et E, NAC, carnitine, lipoïque. acide, et la coenzyme Q ont été préconisés, mais aucun n’a été évalué dans des essais contrôlés Dans certains cas d’insuffisance hépatique, une transplantation hépatique peut être indiquée

Conclusions

En résumé, l’élévation des taux d’enzymes hépatiques pendant le traitement HAART est courante; Ce phénomène est encore plus fréquent chez les patients co-infectés par le VHC Il est possible que la déplétion profonde du GSH chez ces patients soit un facteur de risque majeur Certains médicaments présentent un potentiel plus élevé que d’autres pour élever les niveaux d’enzymes hépatiques. une classe particulière de médicaments lorsqu’ils sont traités par HAART Plutôt, ils devraient être suivis avec diligence avec des tests mensuels du foie et référés à des spécialistes s’ils développent des élévations d’enzymes de grade ou du foie TDM peut être un outil utile pour l’administration de HAART à l’avenir , les progrès dans le domaine de la pharmacogénétique peuvent permettre aux praticiens de prédire avec plus de précision le risque d’un événement indésirable spécifique lorsqu’un médicament donné est prescrit à un patient particulier