L’effet Variant Des Antihistaminiques De Première et Deuxième Génération Comme Indices De Leur Mécanisme D’action Sur Le Reflexe D’Éternuement Dans Le Rhume Commun

Le traitement avec les antihistaminiques de première génération réduit les éternuements, la rhinorrhée, le poids du mucus nasal et, dans certains cas, la toux chez les sujets souffrant de rhumes expérimentaux ou naturels; Cet article rapporte les résultats négatifs d’un essai clinique avec la loratadine, un antihistaminique de deuxième génération, chez l’adulte dans le modèle de provocation par le rhinovirus. Les antihistaminiques de première génération bloquent les récepteurs histaminiques et muscariniques ainsi que la barrière hémato-encéphalique Les antihistaminiques de deuxième génération bloquent principalement les récepteurs histaminiques ne pas passer la barrière hémato-encéphalique L’efficacité des antihistaminiques de première génération à bloquer les éternuements dans les rhumes peut être due principalement à la manipulation neuropharmacologique des récepteurs histaminiques et muscariniques dans la médullaire

Les symptômes individuels d’un rhume sont dus à des voies inflammatoires multiples et quelque peu spécifiques On pense généralement que les éternuements résultent de la libération d’histamine par les mastocytes et les basophiles nasaux, qui sont activés par une infection par le virus du rhume. la constatation que l’épreuve intranasale avec l’histamine chez les volontaires normaux a provoqué l’éternuement alors que l’exposition intranasale aux autres médiateurs n’a pas Aussi, le traitement avec les antihistaminiques de première génération est très efficace pour réduire les éternuements chez les sujets avec rhume expérimental et naturel. , surprenant que, contrairement à la rhinite allergique, les taux d’histamine ne sont pas élevés dans les sécrétions nasales des patients souffrant de rhume , bien que la sensibilité de la muqueuse nasale à l’histamine augmente Les antihistaminiques de première et de seconde génération sont compétitifs antagonistes de l’histamine sur le site du récepteur H Une activité pharmacologique supplémentaire du premier Les antihistaminiques de deuxième génération sont également l’antagoniste compétitif de l’acétylcholine aux récepteurs muscariniques neuronaux et neuromusculaires. Les antihistaminiques de première génération passent également la barrière hémato-encéphalique et ont donc un potentiel d’activité dans le cerveau; Les antihistaminiques de deuxième génération ne font pas l’objet de tests limités, et malgré leur activité H-bloquante, les antihistaminiques de deuxième génération ont été inefficaces pour supprimer les éternuements chez les patients souffrant de rhumes naturels Ces résultats soulèvent une question intéressante sur le mécanisme d’action En outre, les études de rhume naturel ont certains problèmes techniques, tels que la difficulté à recruter des patients dans les premiers stades d’un rhume, lorsque les effets du traitement sont les plus élevés. mesuré avec précision Il serait donc souhaitable de confirmer les résultats des études sur le rhume naturel en testant un antihistaminique de deuxième génération dans le modèle de provocation au rhinovirus, qui fournit plus de précision dans la mesure des éternuements. -generation antihistaminique, la loratadine, chez les adultes avec des rhinovirus expérimentaux d examine les sites d’action possibles des antihistaminiques de première génération et de seconde génération. Bien que l’étude ait été conçue à l’origine pour déterminer si la loratadine réduisait l’expression de la molécule d’adhésion intercellulaire ICAM sur les cellules épithéliales nasales, elle réduit les taux d’infection par les rhinovirus. -missing informations sur les résultats de tester un antihistaminique de deuxième génération dans le mode de défi de virus

Matériaux et méthodes

Sujets Un total de volontaires adultes de la région de Charlottesville, Virginie, avec des titres d’anticorps neutralisants de type ⩽ à rhinovirus ont été inclus dans l’étude maladie d’alzheimer. Les sujets devaient être exempts de symptômes de rhume et de fièvre pendant la semaine précédant l’essai. De plus, les sujets étaient exclus s’ils avaient ou avaient des antécédents de rhinite allergique, d’asthme bronchique ou d’autres maladies des voies respiratoires inférieures, comme une maladie pulmonaire obstructive chronique ou un emphysème. Sujets ayant des antécédents d’alcoolisme et de toxicomanie Les volontaires qui ont utilisé des médicaments expérimentaux en quelques jours, les antihistaminiques et / ou les préparations froides en quelques jours, les inhibiteurs de la monoamine oxydase en quelques jours, l’astémizole en quelques jours ou tout autre médicament susceptible d’interférer avec le médicament à l’étude. grossesse ou allaitement, glaucome, et rénal, hépatique, endocrinien, digestif, génito-urinaire, neurologique, Le protocole a été examiné par le Human Investigation Committee de l’Université de Virginia Loratadine a été administré en comprimés -mg. Les comprimés placebo étaient identiques aux comprimés de loratadine mais contenaient des ingrédients pharmacologiquement inertes. Défi de virus La provocation intranasale par type de rhinovirus était réalisée par des gouttes grossières par mL mL par narine un pool d’inoculum contenant une infection de culture tissulaire dose / mL TCID / mL de virus La provocation a été réalisée deux fois avec un intervalle de -min entre les épreuves. Le pool d’inoculum a été testé pour la sécurité des agents étrangers. ont été prélevés des jours avant et immédiatement avant l’inoculation du virus provoqué pour déterminer si les sujets étaient infectés par un virus de type sauvage. Après la provocation par le virus, des lavages nasaux ont été recueillis chaque matin avant l’administration du médicament. embryon humain l cellules isolées WI- Les isolats ont été identifiés comme des types de rhinovirus par neutralisation avec un anticorps spécifique du type Le sang veineux a été prélevé quelques jours avant le traitement et – jours après l’inoculation intranasale pour la mesure de l’anticorps homotypique neutralisant Mesures de la maladie tous les jours débutant le premier jour du traitement, jours avant la provocation virale, pour un total de jours Les données sur les symptômes ont été recueillies immédiatement avant l’administration de loratadine ou d’un placebo par une infirmière qui a noté l’évaluation de la sévérité des symptômes par le sujet. une échelle de points, « none »; « Doux » , « Modéré »; , « sévère »; , «Très sévère» Les symptômes évalués étaient: éternuement, écoulement nasal, obstruction nasale, mal de gorge, toux, mal de tête, malaise et frilosité. Le score total des symptômes a été déterminé en ajoutant les scores de gravité des symptômes au cours de la période virale. défi Le score de chaque symptôme présent immédiatement avant le défi a été soustrait de chacun des scores quotidiens pour ce symptôme. L’évaluation de la sévérité de la maladie incluait également des mesures journalières des poids de sécrétion nasale Chaque sujet tenait un journal quotidien du nombre de toux et d’éternuements. Avant de quitter l’hôtel le dernier jour, on demandait aux sujets si, selon eux, ils avaient eu un rhume. L’information sur l’occurrence et la sévérité de tout les effets ont été recueillis quotidiennement, notés «aucun», «léger», «modéré» ou «grave». étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, menée sur des volontaires sains – des années d’âge, de l’un ou l’autre sexe Loratadine ou placebo a été administré chaque matin entre AM et AM, les jours de l’étude, avec défi viral administré le jour Les sujets ont été randomisés pour recevoir un traitement ou un placebo et ont été aveuglés quant à leur statut thérapeutique, tout comme les observateurs qui ont enregistré des informations cliniques. Analyse des données Pour comparer les proportions, le test de Fisher a été utilisé. et les données d’intervalle Les résultats des tests de probabilité ont été terminés

Résultats

Sujets Parmi les sujets recrutés, la loratadine et le placebo ont été administrés Quatre sujets du groupe loratadine et du groupe placebo ont été infectés par un rhinovirus sauvage au moment de leur inclusion dans l’étude. Ils ont été exclus de l’évaluation, comme Taux d’infection Vingt-huit pour cent des sujets sous loratadine et% des sujets sous placebo ont excrété le virus d’épreuve dans le liquide nasal à ⩾ jours P =; tableau Le nombre moyen de jours où le virus a été excrété était similaire pour tous les volontaires infectés et pour tous les volontaires infectés dans les groupes. Les réponses anticorps homotypiques sont survenues chez% des sujets traités par loratadine et% des sujets ayant reçu un placebo. ou la hausse des anticorps était de% dans le groupe loratadine et de% dans le groupe placebo P =

Taux d’infection et de maladie chez les adultes ayant un rhume à rhinovirus expérimental ayant reçu des titres de loratadine ou de placeboViraux Les titres viraux moyens géométriques ont atteint un sommet le deuxième jour après l’épreuve virale, comme prévu. Les titres viraux étaient similaires dans les groupes, bien qu’il y ait eu une tendance à des titres plus faibles dans le groupe placebo le jour

Figure Vue largeTaille micrométrique ± titres viraux ± SE, moyenne ± SE poids du mucus nasal, et moyenne ± SE scores des symptômes chez les adultes ayant un rhume expérimental rhinovirus donné loratadine ou placeboFigure View largeTélécharger slideGeometric moyennes ± titres viraux SE, moyenne ± SE poids de mucus nasal, et Vingt-trois pour cent des sujets infectés sous loratadine et% des sujets infectés sous placebo répondaient aux critères de Jackson modifiés pour la maladie P = scores symptomatiques moyenne ± SE scores de sévérité à l’éternuement étaient similaires pour les premiers jours et avaient tendance à être plus faibles dans le groupe placebo sur le quatrième jour. Les scores moyens des symptômes ± SE étaient similaires dans les groupes. Les scores de rhinorrhée avaient tendance à être plus bas dans le groupe placebo. a été vu sur les jours et la figure D Moyenne ± SE obstruction nasale, mal de gorge, et les scores de toux étaient similaires dans les groupes figure C, figu re F, figure G Moyenne ± SE maux de tête et les scores de malaise ont tendance à être plus faible dans le groupe loratadine pour les derniers jours de la maladie figure H, figure I

Figure Vue grandDownload slideMean ± SE scores de sévérité des éternuements chez les adultes ayant un rhinovirus expérimental ayant reçu de la loratadine ou un placebo. Vue grandDownload slideMean ± SE scores de sévérité des éternuements chez les adultes ayant des rhinovirus expérimentaux ayant reçu de la loratadine ou du placebo Poids du mucus nasal plus faible dans le groupe placebo Figure C moyenne totale ± SE poids du mucus nasal pour les jours étaient ± g pour le groupe loratadine et ± g pour le groupe placebo P = niveaux ICAM- moyenne ± SE liquide nasal ICAM- niveaux ont augmenté de la ligne de base le jour et a atteint un sommet le jour Les niveaux étaient similaires dans les deux groupes figure

Vue de la figure grandDownload slideMean ± SE liquide nasal ICAM- niveaux chez les adultes ayant rhumes expérimentaux rhinovirus donné loratadine ou placeboFigure Voir grandDownload slideMean ± SE liquide nasal ICAM- niveaux chez les adultes avec rhume rhinovirus expérimental donné loratadine ou placeboEvènements indésirables Un sujet dans le groupe placebo avait un migraine et des vomissements et un autre a eu des vomissements Sinon, aucun événement indésirable n’a été signalé

Discussion

En ce qui concerne l’objectif initial de l’étude, aucune différence n’a été observée entre les groupes recevant la loratadine et ceux recevant un placebo pour les taux d’excrétion virale, les titres viraux, les taux globaux d’infection, les taux de maladie ou les scores de symptômes dans les sécrétions nasales des groupes. Les résultats montrent également l’absence d’effet thérapeutique de la loratadine sur les éternuements. Cela vient conforter les travaux antérieurs chez les patients rhumes naturels chez lesquels les antihistaminiques de deuxième génération étaient inefficaces pour réduire les éternuements. Pourquoi les antihistaminiques de première génération réduisent efficacement les éternuements? Les antihistaminiques de deuxième génération ne sont pas intéressants Les antihistaminiques de première génération, en plus de leur capacité à bloquer les récepteurs H, bloquent également les récepteurs muscariniques et franchissent la barrière hémato-encéphalique Les antihistaminiques de deuxième génération sont des inhibiteurs spécifiques des récepteurs H propriétés pharmacologiques reconnues et ne passent pas la barrière hémato-encéphalique. Le réflexe d’éternuement se déplace le long des nerfs périphériques et à travers le bulbe rachidien. La neuropharmacologie de l’éternuement implique des récepteurs H, muscariniques et nicotiniques. Avec le rhume, le réflexe d’éternuement commence dans le nez avec le réflexe d’éternuement. l’infection des cellules nasales par un virus du rhume Il n’y a aucune preuve que l’activation des basophiles et des mastocytes avec libération d’histamine se produit dans les rhumes; cependant, il y a une stimulation présumée des terminaisons nerveuses libres de la branche ethmoïdale du nerf trijumeau par des médiateurs inflammatoires connus comme la bradykinine L’influx nerveux voyage ensuite le long des fibres nerveuses afférentes vers le noyau trijumeau sensoriel dans le bulbe rachidien. et arrive au centre d’éternuement adjacent Via une autre synapse, l’impulsion parvient alors au noyau salivaire supérieur parasympathique du nerf facial Ici, il traverse une synapse et voyage par les fibres préganglionnaires du nerf pétreux supérieur vers le ganglion sphénopalatin cette voie de transmission en éternuement est la constatation que l’injection d’alcool dans le ganglion sphénopalatine bloque le réflexe éternuement L’impulsion voyage ensuite à travers une autre synapse principalement nicotinique, un peu muscarinique et passe par des fibres postganglionnaires aux synapses muscariniques des glandes muqueuses et des vaisseaux sanguins , qui sont ensuite stimulées La sécrétion glandulaire résultante et vasculaire la transudation restimule les terminaisons nerveuses libres du nerf trijumeau par lesquelles l’impulsion est redirigée vers le noyau trijumeau et, par la suite, vers le centre de l’éternuement dans la moelle Lorsque la restimulation du centre de l’éternuement est suffisante, l’influx est dirigé par des fibres intramédullaires aux synapses de multiples centres respiratoires dans la formation réticulaire, et de là aux synapses des neurones respiratoires des nerfs vagues, phréniques et intercostaux. Ensuite, via les synapses nicotiniques, l’influx nerveux stimule les contractions musculaires responsables d’un éternuement.

Figure Vue largeToile de téléchargement de l’éternuement reflexFigure Vue largeDownload slidePathway du réflexe d’éternuementLe nez est le premier site où l’histamine peut être impliqué dans la pathogenèse des éternuements et où un antihistaminique peut inhiber le réflexe d’éternuement H-récepteurs sont présents sur les terminaisons nerveuses libres du nerf trijumeau Contre la possibilité que la muqueuse nasale soit le principal site d’action des antihistaminiques de première génération est la constatation que les niveaux d’histamine n’ont pas été trouvés élevés dans les sécrétions nasales pendant les rhumes études de rhume et dans la présente étude, les antihistaminiques de deuxième génération, malgré avoir atteint la muqueuse nasale et malgré avoir une activité H-bloquante, ont été inefficaces dans la réduction de l’éternuement ; cependant, parce que la muqueuse nasale semble avoir une sensibilité accrue à l’histamine pendant les rhumes [, -], le rôle des sites nasaux ne peut être totalement exclu. Le prochain site possible pour un antihistaminique de première génération bloquant les éternuements est la moelle synaptique. les jonctions sont présentes à plusieurs endroits Les récepteurs H et muscariniques ont été identifiés dans certaines régions du cerveau De tels récepteurs seraient des cibles potentielles pour l’action des antihistaminiques de première génération, mais pas de deuxième génération; Cependant, les médiateurs synaptiques impliqués dans le réflexe d’éternuement dans la moelle n’ont pas été caractérisés. L’échec observé des antihistaminiques de deuxième génération pour réduire les éternuements dans les rhumes soutient la possibilité que ces sites soient importants.L’activité moususcarinique est exclusivement responsable de la stimulation parasympathique du L’activité anticholinergique des antihistaminiques de première génération devrait agir sur ces sites. Ceci est corroboré par l’effet bien documenté des antihistaminiques de première génération sur la réduction du volume de la production de liquide nasal pendant les rhumes. La deuxième impulsion afférente à la moelle est à nouveau initiée par la stimulation des terminaisons nerveuses libres du nerf trijumeau. La transudation vasculaire entraîne la libération de kininogène avec la génération résultante de kinine Cet événement fournit un moyen de stimulation directe des terminaisons nerveuses libres par kinins ainsi que par hista le mien libéré des mastocytes par la stimulation de la kinine Ceci fournit une autre cible possible pour l’action d’un antihistaminique. De plus, lorsque l’influx nerveux est redirigé vers la médullaire, H et les sites synaptiques muscariniques peuvent être bloqués par les antihistaminiques de première génération. lorsque les motoneurones sont impliqués, la transmission nerveuse dépend des récepteurs nicotinergiques et n’est donc pas sensible à l’action d’un antihistaminique. Cette analyse suggère qu’un site important pour l’effet thérapeutique des antihistaminiques de première génération sur les éternuements se trouve dans le bulbe rachidien. où H et les récepteurs muscariniques peuvent être impliqués H récepteurs sont connus pour être présents à des concentrations élevées dans l’hypothalamus, où l’histamine agit comme un neurotransmetteur pour aider à réguler le niveau de vigilance Cela explique la somnolence associée à l’utilisation de la première En raison de la concentration dense des récepteurs H dans l’hypothalamus, un Comme les fibres nerveuses parasympathiques proviennent de l’hypothalamus et sont activées par celui-ci, il est probable que l’histamine joue un rôle dans la transmission du signal dans cette région. Les antihistaminiques de première génération sont également utiles pour réduire les nausées associées au mal des transports. médicament anticholinergique, qui traverse la barrière hémato-encéphalique, est un traitement efficace du mal des transports alors que l’atropine, qui ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique, n’est pas efficace. L’effet antinauséeux de la scopolamine dépend en partie du blocage des récepteurs muscariniques. les noyaux vestibulaires et l’aire postrema du cerveau D’autres noyaux dans le tronc cérébral peuvent également utiliser le système récepteur muscarinique, ce qui soutient l’idée de récepteurs muscariniques dans le SNC faisant partie du réflexe d’éternuement. Actuellement, l’information n’est pas complète sur la médullaire. les synapses et les neurotransmetteurs impliqués dans le réflexe d’éternuement, et des travaux supplémentaires sont nécessaires dans ce domaine; cependant, les informations disponibles suggèrent que pour être efficace, un traitement pour l’éternuement du rhume nécessite des composés qui traversent la barrière hémato-encéphalique et possèdent à la fois un H et une activité de blocage muscarinique