Le tipranavir: une nouvelle option pour le traitement de l’infection par le VIH résistante aux médicaments

Le tipranavir est un inhibiteur de protéase non peptidique approuvé spécifiquement pour la gestion du virus de l’immunodéficience humaine. Il est actif contre une grande variété d’isolats de laboratoire et de patients résistants aux médicaments. pharmacocinétique boosté par ritonavir mg pour atteindre des niveaux thérapeutiques avec une administration biquotidienne et doit être administré avec des aliments pour une absorption optimale C’est un puissant inhibiteur de protéase avec un profil de pharmacorésistance unique qui offre des avantages dans la gestion des cas d’infection VIH multirésistante Le tipranavir associé au ritonavir est à la fois un inhibiteur et un inducteur du cytochrome p, avec un potentiel significatif d’interactions médicamenteuses. Il doit donc être utilisé avec précaution chez les patients recevant d’autres médicaments. Evolution de la pharmacorésistance après traitement par tipranavir est complexe et n’est pas vous Les mutations de résistance qui prédisent la réponse au tipranavir et à un autre nouvel inhibiteur de la protéase, le darunavir, actif contre les isolats pharmacorésistants sont limitées suhagrasildenafil.com. Le tipranavir est associé à des élévations des taux d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase, ainsi qu’à un taux élevé de cholestérol. et les taux de triglycérides, et peuvent causer les effets indésirables gastro-intestinaux typiques associés à tous les inhibiteurs de la protéase

Malgré la baisse dramatique de la morbidité et de la mortalité associée au VIH avec l’introduction du HAART , de nombreux patients ne parviennent toujours pas à obtenir une suppression virale soutenue. Ce problème est fréquent chez les patients hospitalisés avant l’ère HAART. En tant qu’agents ultérieurs de nouvelles classes de médicaments, y compris les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les INNTI ont été ajoutés à un traitement antirétroviral défaillant, la résistance à ces inhibiteurs de la transcriptase inverse. Les effets indésirables, l’intolérabilité, la non-observance et la résistance croisée générale au sein de chaque classe de médicaments antirétroviraux ont créé des difficultés de prise en charge, même pour les patients admis plus récemment et qui ont reçu un traitement combiné efficace dès le début du traitement. En conséquence, un nombre important de pa Les besoins en nouveaux agents ayant des profils de pharmacorésistance différents, y compris les médicaments dans les catégories de médicaments existants et les médicaments qui utilisent des mécanismes d’action novateurs, ont largement contribué à la hausse des taux d’antirétroviraux. développement des antirétroviraux au cours des dernières années Pour éviter les problèmes associés aux médicaments plus anciens, ces nouveaux agents doivent être puissants, mieux tolérés et faciles à administrer en termes de poids des comprimés, de schéma posologique et de besoins alimentairesTipranavir est le premier IP développé spécifiquement pour la prise en charge de l’infection due au virus résistant aux PI. Il s’agit d’un inhibiteur non peptidique, flexible et à petites molécules. Auparavant, les IP étaient typiquement développés sur la base des séquences peptidiques préférées de la protéase du VIH. résistance dans toute la classe a incité la recherche de composés avec des structures non-peptidiques, s Comme les urées cycliques et les sulfamides inhibent de façon puissante et spécifique la protéase du VIH On s’attend à ce que ces nouveaux IP soient actifs contre les variants du VIH résistants aux IP existants. Deux mécanismes possibles sous-tendent la puissance du tipranavir contre le tipranavir se lier au site actif de l’enzyme protéase avec moins de liaisons hydrogène que les PI peptidiques, ce qui augmente la flexibilité et la capacité de s’ajuster aux substitutions d’acides aminés au site actif. Alternativement, sa forte interaction avec le squelette amide de la protéase site actif Asp peut être responsable de son activité contre les virus résistants Le CI moyen du tipranavir pour les isolats cliniques hautement résistants aux IP était de μM dans une étude , et% de ces virus présentaient un IC de tipranavir that celle du VIH de type sauvage

Pharmacocinétique

La clairance était plus élevée après des doses multiples, par rapport à des doses uniques, suggérant que le tipranavir, comme le ritonavir, peut induire son propre métabolisme La formulation de gelcap dur utilisée dans les études antérieures a été remplacée par une formulation visant à mieux biodisponibilité Pour garantir une posologie biquotidienne, le tipranavir a été développé en concomitance avec le ritonavir, un inhibiteur très puissant du cytochrome p A. Après administration concomitante de tipranavir et de ritonavir deux fois par jour à des doses variables, l’exposition au tipranavir était nettement plus élevée que le exposition au traitement par le tipranavir seul Ces augmentations dépendent du dosage de ritonavir, les concentrations de tipranavir les plus constantes résultant de l’administration de mg de ritonavir deux fois par jour Les concentrations médianes minimales de tipranavir après traitement par le ritonavir , suggérant que les niveaux à l’état d’équilibre sont atteints au sein wee k La nourriture, en particulier un repas riche en graisses, améliore la biodisponibilité du tipranavir Le tipranavir présente une pharmacocinétique linéaire, avec une demi-vie de h Son métabolisme est principalement hépatique, avec élimination principalement par les fèces; La clairance rénale est négligeable Les concentrations de tipranavir et de ritonavir sont augmentées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; cependant, l’ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère . Il n’existe aucune donnée sur la pénétration du liquide céphalo-rachidien.

Patients naïfs de traitement

Le tipranavir a été développé pour la prise en charge de l’infection par le VIH chez les patients prétraités, et l’utilisation de tipranavir chez des sujets naïfs de traitement a été évaluée chez des sujets naïfs de traitement. aux groupes ouverts recevant mg ​​de tipranavir administré deux fois par jour, mg de tipranavir et mg de ritonavir administrés deux fois par jour, et mg de tipranavir et mg de ritonavir administrés deux fois par jour Le changement médian du taux d’ARN du VIH par rapport au départ sur une journée La période était significativement meilleure lorsque le tipranavir était co-administré avec le ritonavir: – copies log / mL pour le groupe recevant mg ​​/ mg de tipranavir-ritonavir et – copies log / mL pour le groupe recevant mg ​​/ mg de tipranavir-ritonavir, – / ml pour le groupe recevant du tipranavir seul Une étude internationale, randomisée, de phase IIIB BI a comparé le tipranavir en mg co-administré avec le ritonavir en mg ou en mg deux fois par jour avec Lopinavir-ritonavir administré deux fois par jour dans un groupe d’individus naïfs de traitement L’étude a été interrompue car la dose de tipranavir-ritonavir mg / mg ne répondait pas aux critères de non-infériorité après plusieurs semaines, et le groupe tipranavir-ritonavir mg / mg posait un risque inacceptable. taux d’hépatotoxicité

Patients ayant un traitement expérimenté

BI, une étude de phase II, ouverte, randomisée NNRTI-naive patients qui avaient connu l’échec des schémas contenant ⩾ PI aux régimes de tipranavir-ritonavir administrés deux fois par jour, en plus de l’efavirenz mg administré une fois par jour et de nouveaux INTI -les schémas thérapeutiques quotidiens étudiés étaient le tipranavir mg plus le ritonavir mg; administré aux patients et le tipranavir mg plus ritonavir mg administré aux patients À semaines, la diminution médiane du taux d’ARN du VIH par rapport au départ était de – log copies / mL pour le bras dose -mg, comparé à – copies log / mL pour le bras dose -mg P = De même, il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans la proportion de patients avec des niveaux d’ARN VIH & lt; copies / mL ou & lt; copies / mL ou dans l’augmentation médiane du nombre de cellules CD Une autre étude de détermination de la posologie de phase II, BI, a évalué les doses de tipranavir-ritonavir mg / mg, mg / mg et mg / mg deux fois par jour dans un groupe de traitement triple classe patients expérimentés ayant au moins une mutation PI primaire Les participants ayant maintenu le même traitement antirétroviral de base non optimisé pour les premières semaines de l’étude, l’effet antiviral pendant cette période pourrait être attribué au tipranavir boosté, ce qui rend cette partie de l’étude période de monothérapie fonctionnelle Les principaux critères d’évaluation étaient la réduction de la charge virale en semaines et les effets indésirables spécifiques en semaines. La réduction médiane de la charge de VIH par rapport aux valeurs initiales observées durant cette semaine n’était pas significativement différente entre les groupes tipranavir-ritonavir: / mL pour le groupe mg / mg, – log copies / mL pour le groupe mg / mg, et – log copies / mL pour le groupe mg / mg Cependant, comme le nombre de mutations a augmenté, il y avait une réponse de dose observée en ce qui concerne l’activité antivirale pour les virus avec des mutations aux codons,,, et La réponse de charge virale médiane a été diminuée à la dose de -mg / -mg de tipranavir-ritonavir pour les isolats qui avaient de ces mutations , tandis que des mutations étaient nécessaires pour montrer une diminution de la réponse virologique médiane pour les bras de dose mg / mg et mg / mg – log copies / mL et – log copies / mL, respectivement Une tendance dépendante de la dose a également été observée pour les effets indésirables , anomalies de laboratoire et discontinuation des traitements liés aux événements indésirables Ces données de phase II sur l’efficacité et l’innocuité ont mené à la sélection du tipranavir-ritonavir administré à la posologie de mg / mg deux fois par jour comme schéma posologique pour les études de phase III. Intervention chez les patients multirésistants avec le tipranavir Les études RESIST étaient des études pivots de phase III, ouvertes, randomisées et internationales portant sur des patients très expérimentés [ ] Les critères d’éligibilité inclus expérience de classe triple avec ⩾ régimes à base d’IP; & lt; mutation PI primaire; ⩽ mutations aux codons,,, et; et une charge virale & lt; copies / mL Avant la randomisation, un régime optimisé basé sur le IPC du IP renforcé par le ritonavir a été sélectionné sur la base des résultats des tests de résistance. Des caractéristiques de base sélectionnées des participants à l’étude dans les études RESIST combinées sont fournies dans le tableau

DiapositiveTéléchargement de la diapositiveDécouvrez les caractéristiques démographiques et cliniques au départ dans l’évaluation combinée randomisée de l’intervention stratégique chez les patients multirésistants aux essais du Tipranavir RESISTTable View largeTélécharger DiapositiveDétection des caractéristiques démographiques et cliniques initiales dans l’évaluation randomisée combinée de l’intervention stratégique chez les patients multirésistants avec Tipranavir RESIST essais Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant des mesures d’ARN du VIH consécutives & gt; Les résultats de l’étude étaient similaires dans les deux études. Au cours des semaines, la proportion de patients ayant atteint le critère principal était significativement plus élevée dans le groupe tipranavir-ritonavir que dans le groupe IP avec comparateur. vs% Des résultats supérieurs ont également été observés en ce qui concerne le changement médian du taux d’ARN du VIH par rapport aux valeurs initiales – copies de journaux / mL vs – copies de journaux / mL, la proportion de patients ayant atteint les niveaux d’ARN du VIH. copies / ml% vs% et & lt; Cependant, la réponse au traitement dans le groupe de comparaison n’était pas statistiquement différente si le lopinavir-ritonavir était sélectionné, était «nouveau» dans le schéma de l’étude. construit avant randomisation au lieu que son utilisation soit poursuivie avant l’entrée dans l’étude, et était active contre le virus du patient Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans la proportion de patients ayant développé un nouvel événement définissant le SIDA. bras au groupe de comparaison a également été maintenu à semaines, avec des réponses de traitement plus élevés dans tous les comptes de base de cellules CD de base et le tableau des strates de charge virale

Tableau View largeTéléchargement slideWeek taux de réponse au traitement pour les sujets recevant le tipranavir-ritonavir ou un inhibiteur de la protéase de rappel au ritonavir, un régime basé sur l’IPC, par le nombre de cellules CD et le niveau d’ARN du VIH strateTable Voir grandDownload slideWeek taux de réponse au traitement pour les sujets recevant le tipranavir-ritonavir On a identifié un score de sensibilité génotypique supérieur défini comme le nombre total de médicaments dans le régime de base optimisé auquel le virus d’un patient a été identifié. Cependant, un score de sensibilité génotypique plus élevé était requis dans le groupe comparateur que dans le groupe tipranavir-ritonavir ⩾ vs ⩾ pour atteindre le même point final à la semaine [, ] Résultats de la semaine ont montré des résultats parallèles L’utilisation de l’enfuvirtide a conduit à une meilleure réponse à la fois dans le groupe tipranavir-ritonavir et dans les groupes de comparaison, qu’il s’agisse d’un tableau nouveau ou recyclé. Les médicaments ont été déclarés par les investigateurs avant la randomisation, et le médicament n’a pas pu être ajouté au régime après le début de l’étude, car les analyses ont été stratifiées par enfuvirtide. Enfin, taux d’ARN du VIH plus bas & lt; copies / mL et numérations CD initiales supérieures & lt; les cellules / mm étaient associées à de meilleures réponses au traitement dans les deux bras

Tableau View largeTélécharger la diapositive Effets du traitement par l’enfuvirtide sur la semaine dans l’évaluation combinée randomisée de l’intervention stratégique chez des patients multirésistants avec des essais sur le tipranavirTable Voir grandDownload slideImpact du traitement par l’enfuvirtide sur le traitement hebdomadaire dans l’évaluation randomisée combinée de l’intervention stratégique chez les patients multirésistants avec des essais sur le tipranavir Dans l’étude PACTG / BI , des enfants âgés de plus de 80 ans ayant déjà été traités ont été randomisés pour recevoir du tipranavir-ritonavir chez des sujets à faible dose; mg / m et mg / m ou une dose élevée de sujets; mg / m et mg / m plus un régime de fond optimisé À la semaine,% dans le groupe à faible dose et% dans le groupe à forte dose ont atteint des niveaux d’ARN du VIH de & lt; copies / ml; % et% avaient des niveaux d’ARN du VIH de & lt; copies / mL Six pour cent des patients ont développé une élévation de leur taux d’alanine aminotransférase

Toxicité du médicament

Des effets indésirables associés au tipranavir-ritonavir ont été observés dans toutes les phases du développement du tipranavir [,,,] Dans les études RESIST, l’événement indésirable le plus fréquemment rapporté était la diarrhée chez% des sujets, suivie de nausées et de vomissements. l’événement indésirable grave rapporté le plus souvent en% des sujets Bien que le tipranavir contienne un fragment sulfonamide, le risque de sensibilité croisée entre les sulfamides et le tipranavir est inconnu L’incidence des éruptions cutanées dans le groupe tipranavir-ritonavir était de De même, le pourcentage de sujets ayant interrompu le traitement par le médicament à l’étude en raison d’effets indésirables était plus élevé dans le groupe tipranavir-ritonavir% par rapport au groupe de comparaison% vs% vs%, et la teneur ou l’élévation des taux de transaminases, de triglycérides et de cholestérol total le groupe tipranavir-ritonavir Les anomalies de laboratoire communes associées au traitement par tipranavir-ritonavir comprenaient des taux élevés de transaminases, de cholestérol total et de triglycérides. Des anomalies de grade ou d’alanine aminotransférase et / ou d’aspartate aminotransférase ont été observées chez les patients. association avec l’utilisation de tipranavir Résultats de test de fonction hépatique de base élevés, co-infection chronique avec le virus de l’hépatite B et / ou C, et un nombre de cellules CD & lt; significativement associée à des élévations subséquentes des taux de transaminases. Des élévations du cholestérol total et des taux de triglycérides sont survenues chez% et% des sujets, respectivement. Récemment, le traitement par le tipranavir-ritonavir a été associé à des cas d’hémorragie intracrânienne, y compris des décès. La plupart des cas sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque d’hémorragie intracrânienne, tels que lésions du système nerveux central, traumatisme crânien, neurochirurgie récente, coagulopathie, hypertension, abus d’alcool, ou un traitement concomitant par des anticoagulants et des antiagrégants plaquettaires Le tipranavir-ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs augmentant le risque de saignement.

Interactions médicamenteuses

Le tipranavir est à la fois un inducteur du CYP A hépatique et, dans une moindre mesure, un inhibiteur. Le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP A, bien qu’il présente également des propriétés inductives Lorsque le tipranavir est administré avec le ritonavir, l’effet inhibiteur du ritonavir est dominant. Le tipranavir et le ritonavir ont également des interactions différentes avec la P-glycoprotéine P-gp, une molécule de transport de médicament liée à la membrane qui protège les cellules contre les toxines en les pompant hors des cellules P-gp pompe également les médicaments intracellulaires milieu, y compris les antirétroviraux Le tipranavir est un inducteur puissant de la P-gp et, en même temps, un inhibiteur faible de la P-gp, alors que le ritonavir est un inhibiteur de la P-gp . L’effet net du tipranavir-ritonavir sur la P-gp est induction La signification clinique de cette interaction est inconnue. Les interactions du tipranavir avec d’autres médicaments sont complexes, et nos connaissances à leur sujet sont incomplètes et évolutives. Nous avons divisé les interactions médicamenteuses associées au t L’ipranavir-ritonavir en plusieurs catégories Les médicaments non-antirétroviraux pour lesquels l’administration concomitante de tipranavir-ritonavir est contre-indiquée Ce sont essentiellement les mêmes médicaments contre-indiqués avec d’autres IP et incluent des médicaments spécifiques dans les classes des antiarythmiques, antihistaminiques, dérivés de l’ergot, motilité gastro-intestinale, HMG CoA réductase inhibiteurs, millepertuis, neuroleptiques et sédatifs Interactions avec d’autres IP L’administration concomitante de tipranavir-ritonavir et d’amprénavir, de saquinavir ou de lopinavir-ritonavir a entraîné une diminution significative de la concentration, de la concentration maximale et de la concentration minimale. tous, allant de% à% Par conséquent, la combinaison de ces médicaments avec le tipranavir-ritonavir n’est pas recommandée. Le tableau énumère les interactions du tipranavir-ritonavir avec certains antirétroviraux sélectionnés.

Tableau View largeTélécharger DiapositiveInteraction du tipranavir-ritonavir avec certains antirétroviraux sélectionnésTable Agrandir l’imageTéléchargement du tipranavir-ritonavir avec des antirétroviraux sélectionnésInteractions avec des INTI Le tipranavir-ritonavir affecte la pharmacocinétique de plusieurs INTI et vice versa Chez les volontaires sains, l’administration de tipranavir-ritonavir a provoqué % de réduction de la concentration maximale de zidovudine et une réduction de% -% de la surface de zidovudine sous la courbe concentration-temps; La zidovudine n’a pas modifié la pharmacocinétique du tipranavir boosté. Une réduction dose-dépendante de% -% de la concentration maximale du ténofovir a été démontrée, avec une diminution concomitante en% des taux de tipranavir à la dose -mg / -mg et une diminution en% au -mg / -mg dose Avec la didanosine, il y avait une augmentation de% de la concentration maximale de tipranavir et une diminution de% de la concentration de tipranavir à h Une autre étude a démontré que le tipranavir diminue les concentrations plasmatiques de didanosine, stavudine, lamivudine et zidovudine à l’équilibre. % La signification clinique de ces interactions est inconnue. La séparation de l’administration de tipranavir-ritonavir par au moins h est recommandée Interactions avec les INNTI Aucune interaction pharmacocinétique significative entre le tipranavir-ritonavir et l’éfavirenz ou la névirapine n’a été démontrée. , la zone -h sous la courbe de concentration-temps, la concentration maximale et la concentration minimale de TMC, un inve Les INNTI stigmatisants étaient significativement diminués lorsque la TMC était administrée en concomitance avec le tipranavir-ritonavir, comparativement au moment où le TMC était administré seul: -h aire sous la courbe concentration-temps,% IC%,% -%; concentration maximale,%% IC,% -%; et concentration minimale,%% IC,% -%; P & lt; pour toutes les valeurs Par conséquent, le tipranavir-ritonavir et le TMC ne doivent pas être utilisés conjointement.Interaction avec l’enfuvirtide Des concentrations plasmatiques de tipranavir et de ritonavir plus élevées ont été récemment rapportées chez des patients traités par le tipranavir-ritonavir et l’enfuvirtide Le mécanisme de cette interaction est inconnu. médicaments Fluconazole et itraconazole dosages de & lt; La dose de rifabutine doit être réduite de% lorsqu’elle est associée au tipranavir-ritonavir Le tipranavir-ritonavir réduit la concentration d’éthinylestradiol de ~%. Par conséquent, d’autres méthodes de contraception doivent être utilisées. lorsque les contraceptifs oraux à base d’œstrogènes sont coadministrés

Populations spéciales

La co-infection par le virus de l’hépatite B ou C était un facteur de risque significatif pour le développement de taux élevés de transaminases dans une analyse multivariée par régression de Cox En outre, les décès ayant fait état d’un événement hépatique avant la mort Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B Par conséquent, une surveillance régulière des taux de transaminases sériques chez les patients co-infectés par le tipranavir-ritonavir est justifiée. Le tipranavir-ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. chez les volontaires sains et chez les femmes infectées par le VIH et recevant des œstrogènes. Les éruptions cutanées n’étaient généralement pas graves mais pouvaient s’accompagner d’arthralgies et de prurit. Elles se sont résorbées après l’arrêt du traitement par le tipranavir-ritonavir

La résistance aux médicaments

La résistance au tipranavir est complexe Elle implique de multiples mutations et conduit à une sensibilité réduite aux autres IP, ainsi qu’à une capacité de réplication diminuée Les premières études ont identifié des mutations critiques au niveau des principaux codons:,,, et; Par conséquent, l’éligibilité aux essais RESIST nécessitait ⩽ de ces mutations. La résistance au tipranavir de haut niveau et le type sauvage ont été observés en présence de toutes ces mutations [,,] Cependant, l’analyse des études RESIST a identifié des mutations au niveau des codons associée à une sensibilité réduite au tipranavir: V, V, M / R / V, F / I / V, G, I, T, L, V, A / M / V, E, K, P, L / T, D , et V mais pas M ou d’autres substitutions au codon [,,] Les mutations T / L et V étaient le plus souvent associées à une sensibilité réduite Certaines de ces mutations spécifiquement, des mutations aux codons,,,,,, et n’ont pas été précédemment associées Sur la base de ces résultats, un algorithme appelé «score de mutation tipranavir» a été développé par des chercheurs de Boehringer-Ingelheim pour prédire la susceptibilité au tipranavir. Avoir ⩾ de ces mutations entraîne une diminution de la sensibilité phénotypique définie comme «sauvage». -type susceptibilité et diminution des réponses antivirales Une résistance élevée au tipranavir & lt; -fold type sauvage nécessite généralement & lt; de ces mutations associées au tipranavir Une autre analyse du RESIST et des études a montré que les isolats présentant des mutations de résistance PI à I, V, V, S, T et A conservaient leur sensibilité au tipranavir, tandis que les isolats avec V, V, M, V et Les mutations P étaient croisées avec le tipranavir et d’autres IP approuvés D’autres algorithmes de prédiction de la susceptibilité au tipranavir ont été développés et ont donné des résultats divergents Ceci peut être la conséquence de l’utilisation de différentes populations de patients, méthodes de résistance, virus et approches statistiques. ] ont proposé des révisions du score de mutation du tipranavir basées sur leur analyse des échantillons cliniques de la base de données Monogram. Ils ont ajouté de nouvelles mutations et pondéré d’autres mutations spécifiques associées à des I, I, I, L, I, V, A plus élevées que prévu. , R, E, L, T, T, V, V, et M ou inférieur à ce qui est attendu F / V, V, R, I, N, I, L, L / V, L, V, I et D susceptibilité scores La Food and Drug Administration des États-Unis a déterminé que des mutations présentes à l’inclusion – I, V, M, I, Q, D, V et I – étaient associées à un taux de réponse virologique plus faible à la semaine et que les substitutions les plus courantes apparues à l’échec virologique étaient LV / I / F , VT, et IV Un algorithme plus simple par Marcelin et al a identifié des mutations clés qui ont présagé un pire résultat I / L / V, E, I / K / N / Q / R / Y, et I / M / R / T / V et mutation corrélée avec une meilleure réponse L / W / Y Bacheler et al ont proposé des seuils cliniques pour le Phenotype Virtuel Virco basés sur les données RESIST A & lt; – une variation du score de mutation du tipranavir au départ avec une baisse de la copie virale / mL de la charge virale en semaines, un changement de – multiplié par une diminution du nombre de copies log / mL et une diminution du nombre de copies corrélée avec une diminution des copies log / mL Récemment, les chercheurs ont évalué les scores génotypiques et les a comparés avec les scores basés sur la résistance phénotypique de Virco Virtual Phenotype, en contrôlant l’impact des NRTI de squelette L’approche phénotypique meilleure corrélation avec la réponse au traitement Parmi les algorithmes génotypiques développés par Virco, la Food and Drug Administration des États-Unis et la base de données de Stanford Resistance, la méthode de score de mutation du tipranavir de Virco est la meilleure Darunavir, un nouvel IP. virus résistants Les données des études pivots pour le darunavir et le tipranavir suggèrent que le chevauchement des mutations qui prédisent la réponse est limité à F, V, M et V Dans une étude, la majorité des patients infectés par le tipranavir ont maintenu la sensibilité au tipranavir après échec du traitement par le darunavir Aucun isolat présentant une sensibilité phénotypique au darunavir avant l’instauration du traitement par tipranavir n’est devenu résistant au darunavir après un échec du traitement par le tipranavir Ces données suggèrent que le séquençage de ces IP ciblant le VIH pharmacorésistant est possible

Conclusions

Le tipranavir a une puissante activité antivirale in vitro contre des isolats de laboratoire et de patients résistants à plusieurs autres IP Dans des essais cliniques contrôlés, les réponses virologiques et immunologiques des patients randomisés dans le bras tipranavir-ritonavir ont été supérieures aux réponses au traitement de Patients recevant d’autres IP potentialisés par le ritonavir Cependant, le tipranavir-ritonavir doit être utilisé avec prudence. La co-administration avec une dose quotidienne totale de ritonavir est nécessaire pour exercer son effet antiviral, conduisant à des interactions médicamenteuses complexes et potentiellement limitantes. Des effets indésirables gastro-intestinaux, une dyslipidémie, une hépatotoxicité potentiellement grave et des cas d’hémorragie intracrânienne ont été rapportés avec l’approbation récente du darunavir et le développement de nouvelles classes d’antirétroviraux comme les inhibiteurs de l’intégrase et les inhibiteurs des corécepteurs ainsi que les INNTI de «deuxième génération». , tels que TMC et TM C, le rôle spécifique du tipranavir dans la thérapie antirétrovirale et les stratégies de séquençage reste à clarifier

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels JF a récemment reçu des fonds de recherche de Bristol Myers Squibb, de GlaxoSmithKline, de Boehringer-Ingelheim, de Tibotec Therapeutics, d’Achillion, de Theratechnology, de Pfizer et de Neurogesx; est consultant pour Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Koronls, Immtech, Boehringer-Ingelheim, Tibotec Therapeutics et Pfizer; et siège au bureau des conférenciers de Gilead Science, de Bristol Myers Squibb, d’Abbott, de GlaxoSmithKline, de Merck, de Boehringer-Ingelheim et de Tibotec Therapeutics ZT: aucun conflit