La pilule Quad, un traitement d’association une fois par jour contre l’infection par le VIH

La pilule quad est la plus récente option à dose unique, une fois par jour, pour le traitement de l’infection par le VIH du virus de l’immunodéficience humaine. Outre le ténofovir difumarate TDF et l’emtricitabine FTC, la pilule quadruple comprend le cobicistat COBI; un inactivateur de l’isoenzyme CYPA du cytochrome P sans activité anti-VIH et un nouvel inhibiteur de l’intégrase, l’elvitégravir EVG Le quad ne présente pas d’interactions médicamenteuses avec les antagonistes des récepteurs H ou les inhibiteurs de la pompe à protons. catégorie B Il a des interactions médicamenteuses importantes avec des médicaments métabolisés par CYPA et provoque des déclins réversibles du taux de filtration glomérulaire estimé eGFR en raison de l’inhibition du transport de la créatinine par les tubules rénaux. Dans les essais cliniques, l’efficacité virologique et immunologique de la pilule quad celui des autres schémas de comparaison avec de faibles taux d’abandon L’effet secondaire principal est nauseam qui est auto-limité, et les mutations primaires associées à l’échec du traitement conduisent fréquemment à une résistance croisée avec le raltégravir RAL

ténofovir, emtricitabine, cobicistat, elvitégravir, VIH Les progrès remarquables accomplis dans le traitement de l’infection par le VIH au cours des dernières années ont entraîné une réduction considérable de la morbidité et de la mortalité liées au VIH. de la toxicité et du fardeau de la pilule La première option de traitement unique TDF / FTC / éfavirenz [EFV] à dose unique unique a été approuvée et est actuellement la combinaison antirétrovirale la plus couramment prescrite aux États-Unis Les principaux inconvénients de la L’utilisation de cet agent est la survenue des effets secondaires du SNC et de son statut de grossesse D. En conséquence, il est généralement utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troubles psychiatriques sous-jacents ou ayant un potentiel de procréation. / rilpilvirine [RPV], approuvé en, a offert des effets secondaires plus faibles sur le SNC et est la catégorie de grossesse B Cependant, en raison des interactions médicamenteuses, le RPV doit être un Plusieurs heures après avoir reçu des antagonistes des récepteurs H et ne peuvent pas être utilisées chez des patients prenant des inhibiteurs de la pompe à protons. En outre, dans une étude comparant l’efficacité du TDF / FTC / EFV et du TDF / FTC / RPV. des niveaux plus élevés d’échec virologique ont été notés chez les patients avec des charges virales initiales de & gt; copies / mL Ainsi, alors que ces agents ont des options de traitement avancées pour les individus naïfs, de nombreux patients ne sont pas des candidats appropriés pour ces thérapies.Integrase inhibiteurs de transfert de brin Les INSTI agissent en inhibant l’une des principales fonctions de l’intégrase du VIH. de l’intégration de l’ADN du VIH proviral dans le chromosome de la cellule hôte Le premier membre de cette classe de médicaments, RAL, a été approuvé et a été largement utilisé chez les personnes naïves et expérimentées Ce médicament est bien toléré, hautement Efficace, et a peu d’interactions médicamenteuses Cependant, le médicament est administré deux fois par jour, et tente d’utiliser dans un régime une fois par jour ont été associés à des taux d’échec virologique plus élevés Elvitegravir EVG est un puissant INSTI qui peut être dosé une fois tous les jours en association avec le ritonavir RTV Bien que le RTV ait été utile pour augmenter les concentrations de médicaments avec les inhibiteurs de la protéase du VIH, il est associé aux effets secondaires, y compris gastrointestinés. intolérance stinale, augmentation des taux sériques de lipides et lipoatrophie Cobicistat est un nouvel inhibiteur de l’isoenzyme CYPA du cytochrome P sans activité in vitro du VIH, qui, comme le RTV, est efficace comme rappel pharmacocinétique d’autres antirétroviraux tels que l’EVG. ont été co-formulés avec TDF / FTC pour former la pilule quad, la première thérapie quotidienne à dose unique, y compris un INSTI Nous allons examiner les caractéristiques pharmacologiques, l’activité in vitro, les données cliniques et les événements indésirables associés à ce régime

PHARMACOKINETIQUE

Le cobicistat est un nouveau médicament conçu comme inhibiteur du CYPA et administré en concomitance avec des antirétroviraux actuellement disponibles, tels que l’EVG, le darunavir et l’atazanavir ATZ . Le degré d’inhibition du CYPA est similaire à celui du RTV, et le COBI métabolisé par cette enzyme Contrairement au RTV, le COBI est un inhibiteur faible des autres isoenzymes du cytochrome P, ce qui limite ses interactions médicamenteuses . Par ailleurs, le COBI a un effet réduit sur les fonctions adipocytaires, comme l’accumulation de lipides et la réponse insulinique. La signification clinique de cette différence est inconnue pour le moment. La dose approuvée de COBI est mg une fois par jour, co-formulée avec TDF, FTC et EVG. Actuellement, COBI n’est pas disponible en monothérapie. Le profil pharmacocinétique de COBI a été étudié chez des individus sains à une gamme de – mg / j Les niveaux d’exposition aux médicaments ont augmenté plus que linéairement avec des doses plus élevées, parce que COBI inhibe sa propre clairance La demi-vie après une dose unique est – heures, et les doses de – mg entraîne une inhibition de% -% de CYPA La dose -mg de COBI a été choisie pour des essais cliniques basés sur un niveau de stimulation EVG similaire à celui de mg de RTV chez des individus sains L’elvitégravir est un puissant inhibiteur du VIH et du VIH. – intégrase qui résulte en% réponse efficace EC à des concentrations de – ng / mL Le médicament est principalement métabolisé par CYPA, et les niveaux sont augmentés considérablement par coadministration avec RTV et COBI Basé sur des études de dosage de l’efficacité antivirale, la dose -mg d’EVG a été choisie pour les études de phase Il y a une augmentation des niveaux d’EVG boostés par le COBI lorsque l’EVG est pris avec de la nourriture, en particulier avec un régime riche en graisses. et% avec un repas riche en calories et en graisses La signification clinique de ces différences est inconnue

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

En tant qu’inhibiteur puissant du CYPA, le COBI entraîne un nombre important d’interactions médicamenteuses. En outre, le COBI inhibe et est métabolisé à un degré moindre par le CYPD et inhibe plusieurs transporteurs rénaux. L’elvitégravir est affecté par des médicaments qui affectent l’activité CYPA et est un inducteur CYPC Ainsi, alors que COBI a un plus grand potentiel d’interactions médicamenteuses, un nombre substantiel de médicaments peut indirectement affecter le métabolisme des EVG en raison du rôle de l’amplification du COBI. Bien que la modification du pH n’affecte pas l’absorption de l’EVG, la complexation locale avec les cations contenus dans les antiacides diminue l’absorption de l’EVG et l’administration d’antiacides doit être séparée de l’administration de la pilule par ≥ heures. Parce que la pilule quad représente un régime complet pour le traitement de H Infection par IV, il n’est pas recommandé d’être utilisé avec d’autres thérapies anti-VIH

Tableau Interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significativesa Effet médicamenteux de la pilule quad sur la concentration médicamenteuse Effet du médicament sur la concentration de pilule quadrilatée Recommandation Antiacides Diminution de l’elvitégravir Séparer par ≥ h Antiarythmique b Peut augmenter les niveaux Surveiller les taux si possible Clarithromycine Augmentation Cobicistat accru CrCL & lt; mL / min: réduire la clarithromycine% Warfarine Inconnue Inconnue Moniteur INR Anticonvulsivc Augmentation du carbamazépime Diminution du cobicistat et de l’elvitégravir Utilisation d’autres agents Clonazépam Augmentation du clonazépam Surveillance clinique des antidépresseurs Augmentation des concentrations Surveillance clinique Antifongiques azolés Augmentation des taux Augmentation du cobicistat et de l’elvitégravir Limiter le kétoconazole-itraconazole à mg / j; utilisation du voriconazole uniquement si les avantages l’emportent sur les risques Colchicine Augmentation des niveaux Réduire la dose de colchicine; éviter en cas d’insuffisance hépatique rénale Rifamycines Diminution du cobicistat et de l’elvitégravir Éviter l’utilisation des bêtabloquants Niveaux élevés Surveillance clinique Bloqueurs des canaux calciques Niveaux élevés Surveillance clinique Dexaméthasone Diminution du cobicistat et de l’elvitégravir Aucune recommandation Fluticasone inhalée Niveaux élevés Utiliser des agents alternatifs Bosentan Niveaux élevés Réduire la dose de bosentan Atorvastatine Norgestimate-ethinyl Estradiol Norgestimate-ethinyl Estradiol Augmentation norgestimate-ethinyl estradiol Considérer méthode alternative de contraception Immunosuppressantsd Niveaux augmentés Surveiller les niveaux Neurolepticse Niveaux augmentés Envisager de diminuer la dose de neuroleptique PDE inhibitore Augmentation des niveaux Réduire la dose d’inhibiteur de PDE Sédatifsf Niveaux augmentés Éviter midazolam oral; envisager des réductions de dose pour d’autres médicaments Effet de la pilule Quad sur la concentration de médicament Effet du médicament sur la pilule Quad Concentration Recommandation Antacides Diminution de l’elvitégravir Séparer par ≥ h Antiarythmique b Peut augmenter les niveaux Surveiller les taux si possible Clarithromycine Augmentation Cobicistat augmenté CrCL & lt; mL / min: réduire la clarithromycine% Warfarine Inconnue Inconnue Moniteur INR Anticonvulsantsc Augmentation du carbamazépime Diminution du cobicistat et de l’elvitégravir Utilisation d’autres agents Clonazépam Augmentation du clonazépam Surveillance clinique Antidépresseurs Augmentation des niveaux Surveillance clinique Antifongiques azolés Augmentation des taux Augmentation du cobicistat et de l’elvitégravir Limiter le kétoconazole-itraconazole à mg / j; utilisation du voriconazole uniquement si les avantages l’emportent sur les risques Colchicine Augmentation des niveaux Réduire la dose de colchicine; éviter en cas d’insuffisance hépatique rénale Rifamycines Diminution du cobicistat et de l’elvitégravir Éviter l’utilisation des bêtabloquants Niveaux élevés Surveillance clinique Bloqueurs des canaux calciques Niveaux élevés Surveillance clinique Dexaméthasone Diminution du cobicistat et de l’elvitégravir Aucune recommandation Fluticasone inhalée Niveaux élevés Utiliser des agents alternatifs Bosentan Niveaux élevés Réduire la dose de bosentan Atorvastatine Norgestimate-ethinyl Estradiol Norgestimate-ethinyl Estradiol Augmentation norgestimate-ethinyl estradiol Considérer méthode alternative de contraception Immunosuppressantsd Niveaux augmentés Surveiller les niveaux Neurolepticse Niveaux augmentés Envisager de diminuer la dose de neuroleptique PDE inhibitore Augmentation des niveaux Réduire la dose d’inhibiteur de PDE Sédatifsf Niveaux augmentés Éviter midazolam oral; envisager des réductions de dose pour les autres Abréviations: CrCL, clairance de la créatinine; INR, ratio normalisé international; PDE, phosphodiestérase a Données de l’emballage de Stribild b Amiodarone, bépridil, digoxine, disopyramide, flécaïnide, lidocaïne systémique, mexilétine, propafénone et quinidinec Carbamazépine, oxacarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, clonazépam et cyclosporine éthosuprimée, tacrolimus et sirolimuse Sildénafil, tadalafil et vardenafilf Midazolam, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, buspirone et zolpidemView Large

ACTIVITÉ IN VITRO ET RÉSISTANCE

L’activité in vitro de l’EVG a été étudiée en utilisant un test de transfert de brin Cette méthode a montré que l’EVG bloquait l’intégration en inhibant le transfert de brin médié par l’intégrase. y compris les inhibiteurs de la transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et les inhibiteurs de la protéase En outre, il a une activité contre les souches VIH, avec des valeurs EC moyennes de – nmol / L . ] Un certain nombre de mutations d’intégrase ont été notées, y compris QP, ND, TI, SG, QQ / K, EE / K, EE / Q, HH / Y, SS / G, et EE / Q Ces mutations ont été corrélées avec une augmentation de EVG cE une analyse phénotypique a démontré que les mutations primaires conduisant à une résistance EVG sont les TI, EQ, QP, et SG les combinaisons de ces mutations se traduisent par un changement dans EVG cE par plusieurs hundredfoldThere est une résistance croisée substantielle entre EVG et RAL, et le geneti barrière de c à résistance pour INSTIs semble être inférieure à celle des inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs de reverse-transcriptase plus nucléosidiques Le INSTIs ne semblent avoir une barrière plus élevée que la lamivudine, la FTC, la névirapine, ou EFV Les principales voies de EVG résistance in vivo , qui ont été observés chez des patients naïfs de traitement et expérimentés avec un échec EVG, sont TI, EQ, TA, SG, QR et NH La voie Y, cependant, semble avoir peu d’effet sur EVG EC EVG mutations de résistance TI et SG n’affectent pas la sensibilité RAL Heureusement, les mutations de l’intégrase de base mineures observées dans les isolats viraux de patients INSTI naïfs ne semblent pas conférer une résistance à EVG ou RAL VIH isolats de patients développent une résistance génotypique à EVG sont susceptibles de Par contre, certains isolats de VIH provenant de patients présentant un échec virologique avec EVG et des signes de résistance génotypique à l’EVG peuvent rester sensibles au dolutégravir, un INSTI Plusieurs études ont évalué les mutations INSTI chez des patients traités par EVG dans des essais cliniques Parmi un groupe de patients traités par EVG lors d’études de phase et présentant un échec virologique, ont eu des mutations EQ et étaient de type sauvage. comparant EVG et RAL chez des patients prétraités recevant un inhibiteur de protéase boosté par RTV, les mutations prédominantes développées dans le groupe EVG étaient TI / A, SG et EQ, alors que NH prédominait chez les receveurs de RAL . la pilule quad avec une combinaison de TDF / FTC / RTV / ATZ chez les individus naïfs Parmi les patients recevant la pilule quad,% ont développé des mutations primaires INSTI incluant QR in, NH in, et les mutations TI, EQ et NH en , chez les patients recevant la pilule quad dans une autre étude de phase, des patients présentant une résistance ont eu la mutation EQ Ainsi, des profils similaires de mutations ont été observés parmi les isolats résistants qui ont émergé dans les différents ent essais de thérapie EVG

ETUDES CLINIQUES

Une étude de phase, dose-portée d’EVG utilisée en combinaison avec RTV a été réalisée chez des patients prétraités avec ≥ mutation protéase Dans cette étude randomisée, les deux groupes ont reçu des inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, avec ou sans enfurvitide , et soit un inhibiteur de la protéase stimulé par RTV ou des patients EVG dans le bras EVG reçu, ou mg une fois par jour Après semaine, le groupe EVG -mg a été désactivé en raison du manque d’efficacité virologique, et le darunavir ou le tipranavir a été ajouté à le bras EVG Les patients recevant EVG, à des doses de et mg, avaient des réductions significativement supérieures de la charge virale à, et semaines par rapport au groupe recevant des inhibiteurs de protéase L’addition de darunavir ou de tipranavir a amélioré l’efficacité virologique dans le groupe EVG les résultats d’études randomisées comparant la pilule quadricegique avec d’autres schémas thérapeutiques chez des patients naïfs de médicaments Toutes les études ont été réalisées principalement chez des hommes de race blanche Patients La pilule quadrilatérale n’était pas inférieure aux schémas de comparaison dans toutes les études, et il n’y avait aucune différence dans la charge virale primaire, & lt; copies / mL à la semaine ajusté pour le sexe de référence, race blanche vs autre, charge virale ou nombre de cellules CD Dans l’étude, les patients ≥ ans avaient une efficacité virologique supérieure à la semaine En outre, dans toutes les études, la Efficacité à – semaines La signification clinique à long terme de cette efficacité virologique plus précoce est inconnue, parce que les groupes étaient similaires à des semaines et une étude a montré une augmentation significativement plus élevée du nombre de cellules CD à la semaine dans la pilule quadruple

Tableau Études comparatives majeures de la pilule Quad dans l’étude des patients antirétroviraux naïfs Phase N ° de l’efficacité virologique des patients,% un changement dans le nombre de cellules CD, cellules / mmb Nbre de discontinusc Comparateur de référence Comparateur Quad TDF / FTC / EFV vs vs Zolopa et al TDF / FTC / RTV / ATZ vs vs vs Molina et al TDF / FTC / EFV contre vs d vs DeJesus et al Phase de l’étude de l’efficacité virologique des patients,% un changement dans le nombre de cellules CD, cellules / mmb Discontinuationsc Comparateur Comparateur Comparateur Quad TDF / FTC / EFV contre vs vs Zolopa et al TDF / FTC / RTV / ATZ vs vs vs Molina et al TDF / FTC / EFV vs vs vs DeJesus et al Abréviations : ATZ, atazanavir; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; RTV, ritonavir; TDF, ténofovir difumaratea Analyse en intention de traiter des patients présentant un taux d’ARN de type virus de l’immunodéficience humaine & lt; Comparaison entre le nombre de cellules CD et le nombre de comparaisons entre le début et la fin de la semaine comparé au nombre de quadcères Comparaison statistiquement significative LargeIl y a également eu une étude en grande phase comparant EVG et RAL chez des patients prétraités . admissibles s’ils avaient une charge virale de & gt; copies / mL avec un régime de traitement de & gt; jours comprenant des classes de médicaments ≥ Les patients ont reçu un schéma de base ouvert comprenant un inhibiteur de la protéase activé et un second agent et ont été randomisés pour recevoir soit mg EVG une fois par jour ou RAL mg deux fois par jour. ; copies / mL à la semaine dans l’intention de traiter modifiée EVG vs RAL,% vs% et EVG par protocole vs RAL, analyses de% vs% Les augmentations du nombre de cellules CD par rapport à la ligne de base étaient également similaires

TOXICITÉ MÉDICAMENTEUSE

L’effet secondaire prédominant de la pilule quadruple semble être la nausée et la diarrhée, qui ont été notées chez% -% des patients [,,] Cet effet conduit à des taux d’arrêt qui étaient <%> dans ces études Comme prévu, dans les études comparant la pilule quad avec TDF / FTC / EFV, les patients recevant la pilule quad ont des taux plus faibles de symptômes CNS, y compris l’insomnie, les rêves anormaux et les vertiges La pilule quadruple a également des taux inférieurs d’ictère et de bilirubine anormale. TDF / FTC / RTV / ATZ D’un point de vue lipidique, la pilule quad a eu moins d’augmentation des taux de triglycérides que TDF / FTC / RTV / ATZ , ainsi que des augmentations plus faibles dans le total, basse densité et haute taux de cholestérol de densité supérieur à TDF / FTC / EFV Il y avait aussi moins d’augmentations des niveaux d’enzyme hépatique alanine aminotransférase par rapport aux schémas basés sur EFV et RTV / ATZ Il n’y a aucune évidence de tératogénicité dans les études animales de COBI et EVG, et la pilule quad est la catégorie de grossesse B On estime que% -% L’utilisation du DFG estimé par l’âge, le sexe et la taille corporelle peut surestimer le taux de filtration glomérulaire réel. GFR L’inhibition de la sécrétion de créatinine par les cellules des tubules rénaux peut entraîner une augmentation de la créatinine qui ne indiquent de véritables changements dans la fonction rénale Certains médicaments, comme le triméthoprime et la cimétidine, inhibent de manière réversible les transporteurs rénaux, entraînant des augmentations transitoires de la créatinine sérique qui disparaissent à l’arrêt du traitement COBI et RTV, en plus d’autres agents récemment approuvés. et agents en développement clinique avancé Le dolutégravir agit sur la créatinine sérique en raison de l’inhibition des transporteurs rénaux, entraînant des augmentations précoces de la créatinine sérique au cours du premier mois, susceptibles de se résorber rapidement avec l’arrêt du traitement Augmentation de la créatinine sérique les niveaux de & gt; mg / dL après le début de la thérapie quadriceptique sont peu susceptibles d’être dues à l’ICOB, et d’autres explications devraient être recherchées pour ces augmentations L’effet de cette inhibition a été décrit chez les patients recevant des schémas thérapeutiques à base de RTV. étaient plus élevés que chez les patients recevant des schémas non nucléosidiques à base de transcriptase inverse L’effet du COBI sur le DFGe a été évalué chez des patients présentant une fonction rénale normale et une clairance rénale légère. »- mL / min Les patients recevaient COBI mg / j À la journée, le DFGe moyen était inférieur d’environ – mL / min aux valeurs de référence dans les deux groupes. De jour, le DFGe est revenu à la valeur de référence, et le taux de filtration glomérulaire réel était la même chose les deux jours et parce que COBI inhibe les transporteurs non impliqués dans le transport de TDF, il ne devrait pas augmenter le risque de toxicité rénale avec l’utilisation de TDF Dans les études com En divisant la pilule quad avec TDF / FTC / EFV, il y avait une diminution de DFGe dans le groupe quad par rapport au groupe de comparaison à semaines Dans l’étude en petite phase, la diminution moyenne du DFGe était par rapport ml / min Les diminutions médianes dans l’étude de phase ont été dans le quad et dans le bras TDF / FTC / EFV Cinq patients <% ont abandonné l'étude parce que les événements rénaux, tous étaient dans le bras quadruple Cependant, dans l'étude comparant la pilule quadruple avec TDF / FTC / RTV / ATZ, les diminutions du DFGe étaient similaires dans les groupes vs mL / min, respectivement et seul le patient dans chaque groupe a arrêté le traitement en raison de l'insuffisance rénale. Ainsi, bien qu'une diminution du DFGe soit associée à l'utilisation de est rarement associée à des événements rénaux graves, et le DFGe augmente généralement après l'arrêt du COBI Il est actuellement recommandé que la pilule quadruple soit démarrée chez les patients avec un DFGe de base de & gt; mL / min

CONCLUSIONS

La pilule quad est la plus récente addition à l’option uniquotidienne unique pour un régime anti-VIH complet. L’innocuité et l’efficacité des composants du médicament TDF et FTC sont bien établies et il existe des données substantielles issues de plusieurs essais cliniques. confirmant que l’efficacité de la pilule quad est équivalente à celle d’autres schémas fréquemment prescrits pour les patients naïfs de médicaments Les principaux avantages de cette thérapie par rapport aux autres pilules uniques sont l’absence de tératogénicité, les effets secondaires du SNC et l’interaction avec les médicaments supprimer l’acide gastrique, tels que les antagonistes des récepteurs H et les inhibiteurs de la pompe à protons En outre, le médicament a une efficacité chez les patients présentant des charges virales de base élevées Il existe des interactions médicamenteuses importantes à prendre en compte lors de l’utilisation de la pilule quadruple. associée à des nausées et à une réduction transitoire du DFGe entraînant rarement l’arrêt du traitement, et son administration devrait être séparée de celle des antiacides Le traitement par pilule quadruple à un comprimé est un nouveau choix pratique pour les patients antirétroviraux séropositifs au VIH, mais il ne devrait pas être utilisé chez les patients antirétroviraux ou chez les patients dont les données sont insuffisantes pour recommander son utilisation ou chez qui. interactions médicamenteuses imprévisibles avec d’autres agents antirétroviraux Parmi les patients particulièrement susceptibles de bénéficier de cette thérapie figurent les femmes en âge de procréer, les patients prenant des médicaments à long terme supprimant l’acide gastrique et les patients souffrant de troubles psychiatriques sous-jacents. Les EVG font actuellement l’objet d’études en tant qu’agents autonomes et dans le cadre de nouveaux comprimés à un seul comprimé ou d’une combinaison de médicaments qui pourraient être utiles dans la prise en charge d’autres populations d’individus infectés par le VIH à l’avenir

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels Les deux auteurs: Aucun conflit signalé Les deux auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués