Inhibition de O-GlcNAcase (OGA): cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la maladie d’Alzheimer

Titre de l’application: Inhibiteurs de la glycosidaseNuméro de la demande de brevet: WO 2014/159234 A1Publication date: 2 octobre 2014Priority Application: US 61 / 782,353Priority date: 14 March 2013US 61 / 817,49330 Avril 2013Inventors: Yv, H .; Liu-Bujalski, L .; Johnson, T.L’Assigné Société: Merck Patent Gmbh; Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt (DE) Maladie: maladie d’Alzheimer Objectif: Inhibition de la glycosidase O-GlcNAcase (OGA) Résumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne des composés représentés généralement par la formule (I), qui exposer des activités comme des inhibiteurs de la glycosidase qui peuvent inhiber O-GlcNAcase. Ces composés peuvent potentiellement être utilisés pour ralentir la progression et / ou le traitement de la maladie d’Alzheimer (AD) et éventuellement d’autres maladies. De nombreuses protéines cellulaires nucléaires et cytoplasmiques subissent plusieurs modifications dynamiques (réversibles) au cours de leur vie dans lesquelles le monosaccharide Le 2-acétamido-2-désoxy – β -d-glucopyranoside (β -N-acétyl glucosamine) est attaché et enlevé. Le processus direct est une glycosylation dans laquelle la N-acétyl glucosamine est attachée à des résidus spécifiques de sérine et de thréonine sur des protéines via une liaison O-glycosidique post-traductionnelle pour former des protéines N-acétylglucosamine (O-GlcNAc) liées à O . Ce processus est catalysé par une enzyme appelée O-GlcNAc transferase (OGTase). La modification O-GlcNAc est abondante dans le cerveau et a été trouvée sur de nombreuses protéines du cytosquelette, telles que les protéines de neurofilaments, les synapsines, la protéine d’assemblage de la clathrine spécifique à la synapsine AP-3 et l’Ankyrin-G. Les protéines modifiées par O-GlcNAc sont responsables de la régulation d’un large éventail de fonctions cellulaires vitales telles que la transcription, la dégradation du protéasome et la signalisation cellulaire. Le processus inverse est une hydrolyse pour cliver les attachements β -N-acétyl glucosamine et libérer les protéines. Le clivage de l’O-GlcNAc est catalysé par une glycosidase appelée O-GlcNAcase ou OGA, qui est un membre de la famille 84 des glycoside hydrolases. Le développement des enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs) est l’une des caractéristiques des maladies neurodégénératives telles que AD , Downs ’ syndrome de Pick, la maladie de Pick, la maladie de Niemann-Pick de type C et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les TVN sont des agrégats de filaments hélicoïdaux appariés (PHF) formés d’une forme anormale de la protéine tau du cytosquelette. Dans sa fonction normale, tau stabilise un réseau cellulaire clé de microtubules qui est essentiel pour la distribution des protéines et des nutriments dans les neurones. Cependant, la protéine tau devient hyperphosphorylée chez les patients AD pour former des PHF, puis s’agrège pour former des NFT. Alors que les causes exactes de l’hyperphosphorylation de tau sont inconnues, il existe une corrélation claire entre les niveaux de TVN et la sévérité de la démence chez les patients AD, ce qui indique un rôle clé pour la dysfonction tau dans la MA. Des études considérables ont été dirigées vers la compréhension des causes, ainsi que l’identification de stratégies pour réduire l’hyperphosphorylation de tau afin d’arrêter ou d’inverser la progression de la MA. Certaines de ces études ont montré une connexion significative entre les niveaux de modification O-GlcNAc et la phosphorylation de tau. Une observation clé a été que la modification de l’O-GlcNAc se produit sur de nombreuses protéines aux mêmes résidus d’acides aminés qui peuvent également être phosphorylés. De plus, la protéine tau hyperphosphorylée dans les cerveaux de la maladie d’Alzheimer chez l’humain contient des taux d’O-GlcNAc sensiblement inférieurs à ceux observés dans les cerveaux sains. Il semble qu’il existe une relation réciproque entre les niveaux de modification de O-GlcNAc et la phosphorylation de tau; les niveaux de phosphorylation accrus s’accompagnent d’une diminution des taux d’O-GlcNAc et vice versa. Cette relation réciproque entre O-GicNAc et la phosphorylation a été appelée l’hypothèse Yin-Yang. L’hypothèse a été soutenue par la découverte que l’enzyme OGTase forme un complexe dynamique fonctionnel avec les phosphatases. Ceci indique qu’il est possible que le même complexe enzymatique qui élimine O-phosphate accole de manière concomitante O-GlcNAc. Lorsque des cellules neuronales PC-12 et des coupes de tissu cérébral provenant de souris ont été traitées avec un inhibiteur OGA non sélectif pour augmenter les taux de O-GlcNAc sur tau, le traitement a entraîné une diminution des taux de phosphorylation. On pense donc que l’inhibition de la glycosidase OGA pour maintenir des niveaux élevés et sains d’O-GlcNAc chez les patients atteints de MA peut également bloquer l’hyperphosphorylation de tau et ses effets néfastes subséquents, y compris la formation de NFT. Par conséquent, le blocage de l’hyperphosphorylation de tau et la régulation de ses taux d’O-GlcNAc par l’inhibition de l’OGA peuvent être une thérapie prometteuse et viable pour prévenir la formation de TVN et la neurodégénérescence associée pour ralentir la progression de la MA chez les patients.L’inhibition de l’OGA peut également être bénéfique pour le traitement d’autres troubles. Par exemple, des études ont montré que la diminution de la disponibilité du glucose due à une altération de son transport et de son métabolisme dans le cerveau conduit à une augmentation de l’hyperphosphorylation de tau. L’inhibition de l’OGA diminue les niveaux de phosphorylation et peut compenser l’altération liée au vieillissement du métabolisme du glucose dans le cerveau des individus en bonne santé ainsi que des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer ou de maladies neurodégénératives apparentées. Il existe également des preuves indiquant que des niveaux élevés de protéines modifiées par O-GlcNAc protègent contre les effets pathogènes du stress dans le tissu cardiaque, y compris le stress causé par l’ischémie, l’hémorragie, le choc hypervolémique et le paradoxe du calcium. Des données supplémentaires indiquent que la modification O-GlcNAc joue un rôle dans d’autres maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington. Un grand défi dans le développement d’inhibiteurs de la glycosidase OGA est le grand nombre d’enzymes fonctionnellement apparentées. et le potentiel de leur inhibition concomitante. Les inhibiteurs existants des ß-acétylglucosaminidases qui peuvent bloquer la fonction OGA ne sont pas spécifiques et peuvent également inhiber les lysosomaux β -hexosaminidases. Par conséquent, il existe un besoin pour la découverte de composés de bas poids moléculaire qui peuvent inhiber sélectivement l’OGA pour empêcher le clivage des groupes O-GicNAc sans inhiber les β -hexosaminidases lysosomales. Les composés décrits dans cette demande de brevet sont introduits pour répondre à ce besoin. Principales classes de composés: Structures clés: Les inventeurs ont décrit les structures et les synthèses de 65 exemples représentant la formule (I) comprenant les quatre composés suivants: Biological Assay: • Essai d’inhibition de l’enzyme humaine O-GlcNAcase • Dosage de O-GlcNAcylation cellulaire Données Biologiques: Les inventeurs ont rapporté les données IC50 et EC50, ICC des deux dosages ci-dessus, respectivement, pour la plupart des composés de formule (I). Les données obtenues à partir des composés représentatifs 1, 2, 31 et 41 (structures ci-dessus) sont listées dans le tableau suivant: Articles de revue récents: Lefebvre T .. Nat. Chem. Biol. 2012, 8 (4), 325 et # x02013; 326. [PubMed] Macauley M. S .; Vocadlo D. J.Biochim. Biophys. Acta, Gen. Subj. 2010, 1800 (2), 107 et # x02013; 121. [PubMed] Yuzwa S. A .; Vocadlo D. J.Curr. Alzheimer Res. 2009, 6 (5), 451 et # x02013; 454. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.