Infection par le virus de l’herpès simplex résistant: une préoccupation émergente après la greffe allogénique de cellules souches

Quatorze cas d’infection sévère à virus de l’herpès simplex résistant à l’acyclovir, dont la résistance au foscarnet, a été diagnostiquée chez des greffés de cellules allogéniques sur une période d’un mois Les receveurs de cellules souches non apparentées étaient plus à risque Tous les patients recevaient du foscarnet; Les souches de cidofovir ont été initialement résistantes au foscarnet chez les patients et secondairement chez les patients. La résistance in vitro à l’acyclovir ou au foscarnet a été associée à une défaillance clinique de ces médicaments. cependant, la sensibilité in vitro au foscarnet était associée à une réponse complète uniquement chez les patients. Aucune souche de l’un des patients n’était résistante in vitro au cidofovir; Cependant, seuls les patients ont obtenu une réponse complète. Par conséquent, les infections à VHS résistantes à l’acyclovir et / ou au foscarnet après une greffe de cellules souches allogéniques sont devenues préoccupantes; les stratégies actuelles doivent être réévaluées et de nouvelles stratégies doivent être évaluées dans ce contexte

Avant que la prophylaxie à l’acyclovir devienne une pratique courante, la réactivation du virus de l’herpès simplex est survenue chez plus de% des patients après une greffe de cellules souches allogéniques Une préoccupation concernant l’utilisation large de l’acyclovir est l’émergence de la résistance à l’acyclovir. Nous avons diagnostiqué chez des patients ayant eu des infections à VHS cliniquement significatives causées par des souches virologiquement prouvées résistantes à l’acyclovir. Sept de ces patients ont été infectés par le HSV. souches qui ont montré une résistance au foscarnet Notre objectif était de décrire l’évolution clinique de ces patients et de discuter des problèmes de gestion soulevés par cette étude

Patients et méthodes

L’infection par le CMV a été définie comme la détection de cellules positives pour l’antigène du CMV par leucocytes. La majorité des patients ayant eu une infection à CMV ont reçu le ganciclovir comme traitement préventif initial pendant – semaines. Les patients atteints de neutropénie recevaient le foscarnet en première intention. La CMV était traitée par le ganciclovir et / ou le foscarnet avec des immunoglobulines polyvalentes à forte dose. L’acyclovir était temporairement arrêté si le patient était traité par ganciclovir ou foscarnet pour une infection ou une maladie à CMV. tous les patients qui ont subi une greffe de novembre à mars et ceux qui ont développé une infection à HSV résistante à l’acyclovir après la transplantation. Les tests de sensibilité antivirale au HSV sont devenus disponibles courant novembre. Pendant cette période, des transplantations allogéniques de cellules souches ont été effectuées: génoident -genoidenti Parmi les greffes non géno-identiques, les cellules T ont été appauvries par une sélection CD-positive. Définitions d’infections à HSV et stratégies antivirales Une infection par HSV, ou épisode, a été définie comme l’apparition de signes cliniques évocateurs associés à une infection à HSV virologiquement prouvée Le premier jour de manifestation clinique de l’infection oropharyngée par HSV a été désigné comme le jour où des lésions HSV typiques ont été observées. Avant mars, si un patient recevait une prophylaxie à l’acyclovir et une lésion herpétique progressive, le schéma thérapeutique habituel était le premier. augmenter la dose d’acyclovir iv jusqu’à un maximum de mg / m / jour En l’absence de réponse, l’étape suivante consistait à passer au foscarnet en mg / kg / jour L’acyclovir étant systématiquement inefficace dans ce contexte, les patients traités après mars ont reçu du foscarnet traitement curatif initial, avec ou sans acyclovir concomitant cidofovir intraveineux mg / kg par dose a été prescrit en cas de fos échec clinique du carnet, en particulier si les tests de sensibilité antivirale indiquaient également que l’isolat HSV présentait une résistance ou une résistance intermédiaire au foscarnet Si les patients répondaient, les traitements étaient poursuivis jusqu’à cicatrisation des lésions, avec un traitement d’entretien de durée variable. traitement acyclovir, patient; Cependant, lorsque les patients ont développé des lésions alors qu’ils ne recevaient pas de prophylaxie antivirale, le diagnostic d’infection herpétique n’a été posé que pour des raisons cliniques. Dans de tels cas, l’acyclovir empirique a été administré à la patiente. ou valacyclovir a été donné, et habituellement aucune autre étude virologique n’a été faite si la lésion a guéri Une réponse clinique complète a été définie comme la disparition de tous les signes cliniques et symptômes liés à l’infection. Une réponse clinique partielle a été définie comme une amélioration des signes et symptômes. Dans le cas contraire, le résultat a été considéré comme échec. Culture et test de sensibilité antivirale des isolats HSV L’excrétion asymptomatique du HSV n’a pas été recherchée Des échantillons pour culture ont été obtenus à partir de lésions orales, oculaires et génitales ou de lavage broncho-alvéolaire et inoculés sur fibroblastes diploïdes humains. Cultures en double ont été autorisés à progr Pour compléter l’effet cytopathogène spécifique du VHS Le typage du virus a été effectué sur des cultures cellulaires infectées en utilisant des anticorps monoclonaux contre HSV et HSV- MicroTrak Syva, Palo Alto, CA Des souches virales ont été envoyées au Département de Virologie du Laboratoire de Virologie dans les Hospices Civils de Lyon pour les tests de sensibilité antivirale Les susceptibilités antivirales ont été déterminées avec un titrage échiquier de chaque souche virale, permettant une titration simultanée du virus avec différentes concentrations de médicament antiviral et sans médicament antiviral. Susceptibilité à l’acyclovir Glaxo Wellcome, Greenford, UK et foscarnet Astra Pharmaceutical Products, Westboro , MA ont été faites sur des cellules Vero cellules de rein de singe vert africain; la multiplication virale a été vérifiée après des jours à ° C avec un test d’absorption de colorant, comme décrit ailleurs La susceptibilité au cidofovir a été évaluée sur des cellules MRC; La multiplication virale a été vérifiée par un test ELISA après des jours à ° C. Les anticorps anti-HSV ou antisérums de lapin Dako, Copenhague, ont été révélés avec un conjugué protéine A-peroxydase Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA. -fait le dosage et nm pour ELISA, ont été utilisés avec le programme Biolise Life Sciences International, St Petersburg, FL pour calculer la concentration du médicament provoquant un% d’inhibition de la réplication virale. Les valeurs IC Cutoff pour la résistance antivirale étaient μM pour acyclovir, μM pour foscarnet , et – μM pour les isolats de cidofovir HSV – pour lesquels le Foscarnet IC était compris entre et μM ont été classés comme ayant une résistance intermédiaire. Les résultats des tests de résistance virale étaient disponibles pour les cliniciens dans un délai de – semaines

Résultats

Caractéristiques des patients Le tableau montre les caractéristiques des patients au départ, et le tableau montre les caractéristiques au moment du premier épisode HSV résistant.

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients ayant subi une greffe de cellules souches et ayant été infectés par un virus herpès simplex résistant aux médicaments. HSV-Table View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients ayant subi une greffe de cellules souches et ayant été infectés par un virus herpès

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients ayant subi une greffe de cellules souches au moment de leur premier épisode d’infection par le virus de l’herpès simplex résistant aux médicaments HSV-Table View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients ayant subi une greffe de cellules souches au moment de leur premier épisode infectieux avec le virus de l’herpès simplex résistant aux médicaments – Au cours de la période d’étude, des cas d’infections à HSV résistantes à l’acyclovir ont été diagnostiqués, y compris des cas de résistance à l’acyclovir et au foscarnet et un cas de résistance au foscarnet et à l’acyclovir. représente% / de la population en cours de transplantation Les infections à HSV résistantes à l’acyclovir étaient significativement plus fréquemment diagnostiquées chez les patients ayant reçu des greffes non congénitales que chez les patients ayant reçu des greffes géno-identiques de patients vs; P & lt; , χ test; Une résistance additionnelle complète ou intermédiaire au foscarnet est survenue chez les receveurs de greffe de cellules souches non apparentées, notamment les receveurs de moelle osseuse appauvrie en lymphocytes T, les receveurs de moelle osseuse et les receveurs de moelle osseuse. mm, – cellules / mm Le nombre de lymphocytes CD a été évalué au moins une fois pour les patients au cours des premiers mois après la transplantation et variait entre les cellules / mm médiane, cellule / mm; données non montrées Au moment du premier épisode de HSV résistant, la maladie de GVHD aiguë de grade had était présente ou était présente chez seulement% des patients Grade aigu ⩾ GVHD survenant ultérieurement chez un patient supplémentaire et GVHD chronique étendue chez d’autres patients Chez les autres patients ayant subi une transplantation la même période, la toxicité aiguë ⩾ GVHD s’est produite en% à un temps médian de jours après la transplantation et une GVHD chronique étendue s’est développée en% des patients qui ont survécu au moins jours La dose médiane de stéroïde au moment de l’infection par le VHS était mg / kg , – mg / kg Constatations cliniques au premier épisode L’intervalle médian entre la transplantation de cellules souches et la première manifestation clinique d’une infection par le VHS résistant à l’acyclovir était de plusieurs jours, jours; Onze patients ont développé des ulcères oropharyngiens étendus comme manifestations initiales de l’épisode HSV L’atteinte oropharyngée était associée à une pneumonie interstitielle herpétique chez le patient et à des ulcérations spécifiques de la narine et des doigts chez un autre patient. La mucite induite par l’acyclovir avait guéri avant la réapparition orale. lésions hépatiques, alors que chez les patients, l’histoire de la mucite n’était pas cliniquement distincte de l’épisode oropharyngé herpétique. La présentation initiale chez les autres patients était une kératite, une infection périnéale ou une infection rectale. L’acyclovir prophylactique avait été administré pendant une durée médiane de La durée médiane du traitement curatif anti-herpétique était de plusieurs jours, jours; En monothérapie avec de fortes doses de mg / m par jour, l’acyclovir iv a été administré en première intention aux patients recevant soit de l’acyclovir par voie orale, soit de l’acyclovir à faible dose par voie intraveineuse. Lorsque l’épisode HSV est survenu Tous les patients de cette série ont reçu un traitement de foscarnet Foscarnet a été administré en première ligne aux patients, avec de l’acyclovir iv concomitant aux patients Six patients supplémentaires ont reçu foscarnet après l’échec de l’acyclovir à forte dose iv ou de l’acyclovir par voie orale. donné aux patients après l’échec de foscarnet, aux répondeurs partiels au foscarnet, et en tant que thérapie d’entretien au patient additionnel, qui était dans la réponse complète après foscarnet

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Résultats de la sensibilité aux antiviraux, traitements et résultats pour les receveurs de greffe de cellules souches infectés par des souches HSV de type herpès simplex résistant à l’acyclovir seul ou à l’acyclovir et au foscarnet

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Résultats de la sensibilité aux antiviraux, traitements et résultats pour les receveurs de greffe de cellules souches infectés par des souches HSV de type herpès simplex résistant à l’acyclovir seul ou à l’acyclovir et au foscarnet

Au cours du premier épisode, les patients recevant l’acyclovir étaient résistants à l’acyclovir in vitro. La résistance in vitro à l’acyclovir était toujours associée à l’échec clinique de l’acyclovir à forte dose intraveineuse. L’abandon de l’acyclovir ou du valacyclovir était suivi de l’apparition de sensibilité à l’acyclovir. les patients; Des isolats en série ont été récupérés chez ces patients après jours et jours. Les deux patients avaient reçu du foscarnet, suivi de cidofovir. Des isolats de patients ont montré une sensibilité in vitro soutenue au foscarnet, qui était associée à une réponse complète chez les patients, avec réponse partielle chez le patient et échec thérapeutique Chez les patients Des isolats provenant d’autres patients ont montré une apparition précoce d’une résistance in vitro secondaire au foscarnet après que les patients aient été traités avec du foscarnet pendant et des jours; Le traitement par le foscarnet a échoué chez les deux patients Les isolats d’autres patients ont présenté des jours de résistance in vitro secondaire tardive après l’instauration du foscarnet; Ce patient a répondu partiellement à ce médicament. Une résistance intermédiaire in vitro a été observée chez le premier patient d’un autre patient qui avait déjà reçu un traitement d’une journée par foscarnet pour le traitement de l’infection à CMV. Le traitement par Foscarnet a échoué chez ce dernier patient. patients complets ou patients intermédiaires, une résistance primaire au foscarnet a été observée; Le traitement par foscarnet a échoué chez tous ces patients Chez les patients dont les isolats en série étaient disponibles, la résistance in vitro a été inversée quelques jours après l’arrêt du foscarnet et a été maintenue dans d’autres isoformes des patients ont été testés pour la sensibilité in vitro au cidofovir Les tests de sensibilité n’ont pas été effectués chez le patient ayant reçu un traitement au cidofovir, qui a ensuite échoué. Épisodes ultérieurs Parmi les patients qui ne sont pas décédés au cours du premier épisode de maladie à VHS , a eu un deuxième épisode à une médiane de quelques jours, à plusieurs jours après l’arrêt d’un traitement antérieur réussi. Le traitement de première intention comprenait la réadministration d’acyclovir oral ou iv ou de valacyclovir à tous les patients; ce traitement a été couronné de succès pour les patients. Pour le patient, le traitement par valacyclovir a été interrompu par l’administration de ganciclovir pour une infection à CMV; cependant, la lésion a disparu seulement après la reprise du valacyclovir. Le cidofovir a été administré aux patients après l’échec du traitement par l’acyclovir ou le valacyclovir, ce qui a entraîné une réponse partielle chez le patient. Le cidofovir a été interrompu foscarnet et ganciclovir Enfin, le patient a présenté un nouveau épisode de maladie et a été traité avec succès par foscarnet après échec du traitement par acyclovir iv. Dans certains cas, la corrélation entre la sensibilité in vitro aux antiviraux et les résultats cliniques pourrait être évaluée. les résultats de susceptibilité et la réponse clinique ont été observés dans les cas, il y avait une divergence dans le cas du patient. Le patient a développé un ulcère lingual limité tout en recevant une prophylaxie au valacyclovir; l’isolat HSV était initialement sensible in vitro à l’acyclovir Bien que les isolats suivants soient devenus résistants à l’acyclovir, la lésion a finalement guéri avec le traitement par le valacyclovirAutres infections virales, l’infection à CMV et / ou la maladie sont survenues chez les patients atteints de HSV résistante à l’acyclovir. autres patients P =, χ test Seuls les patients recevant un traitement anti-CMV avant le premier épisode d’infection résistante au VHS ont reçu du ganciclovir suivi de foscarnet, l’autre ganciclovir-lymphoprolifération associée au virus Epstein-Barr associée à une adénovirus chez des patients cette série à jours et après la transplantation, par rapport à P =, test de Fisher dans l’autre groupe de patients à jours, et après transplantationSurvival et causes de décès En juin, il y avait des décès parmi les patients dans ce tableau d’étude The Kaplan-Meier l’estimation de la survie annuelle était de% ±% pour ces patients, comparé à P =, test de log rank Si seules les transplantations non apparentées ont été considérées, l’estimation de Kaplan-Meier de la survie annuelle pour les patients de cette série était de% ±%, comparé à% ±% pour les patients qui ont subi une transplantation. transplantation pendant la même période P =, test de log rank L’infection résistante au VHS était clairement impliquée dans la mort de patients atteints de pneumonie interstitielle et d’une obstruction trachéo-bronchique causée par un saignement abondant de l’oropharynx lié à l’infection herpétique. pas guéri au moment de la mort chez d’autres patients et était vaste chez ces patients Les autopsies n’ont pas été réalisées

Discussion

non corrélée à l’apparition de la maladie GVH Dans la présente série, seuls les patients avaient des antécédents de GVH avant ou au moment de leur premier épisode d’infection par le VHS résistant à l’acyclovirA cause du nombre limité de patients, aucune analyse multivariée valide des facteurs de risque de résistance. L’infection par le VHS pourrait également être élaborée De même, la nature rétrospective de cette étude excluait toute comparaison valable avec les infections à HSV sensibles à l’acyclovir, qui étaient sous-déclarées pendant le suivi des patients en raison de leur survenue tardive après transplantation et de leur évolution bénigne habituelle. des patients ou patients périnéaux acyclovir-herpétiques sensibles ont été enregistrés chez seulement des patients supplémentaires, tous ne recevant plus d’acyclovir prophylactique. L’intervalle médian entre la transplantation et le premier signe clinique était de plusieurs jours. La prophylaxie par l’acyclovir ou le valacyclovir avait été arrêtée pendant une durée médiane de plusieurs jours. Chez les patients, le diagnostic n’a été établi que sur des Les patients ont été guéris avec un traitement empirique à l’acyclovir. Un prélèvement virologique a été réalisé chez les autres patients et était positif pour le HSV. – La sensibilité à l’acyclovir a été recherchée et prouvée uniquement chez les patients dont l’infection a cicatrisé avec l’acyclovir. Le troisième patient n’était pas évaluable en raison d’une mort prématurée causée par une complication non reliée. Tous les patients avaient reçu une greffe associée. Des études multicentriques préexistantes impliquant un plus grand nombre de patients sont justifiées pour aborder la question des facteurs de risque du VHS résistant. Ces études pourraient porter sur la question des rôles spécifiques de la déplétion des lymphocytes T, du faible nombre de sous-types de lymphocytes T, de l’utilisation de globulines antithymocytaires, de la GVH ou des facteurs sous-jacents. diagnosticNos constatations soulèvent également des questions sur la gestion Premièrement, l’augmentation de la dose d’acyclovir jusqu’à un maximum de mg / m / jour n’a jamais été efficace. Pour contourner le risque d’émergence du VHS résistant à l’acyclovir, retirer la prophylaxie primaire à l’acyclovir d’un groupe de patients à risque élevé. L’administration rapide du foscarnet peut guérir certaines infections, mais pas toutes, chez les patients chez qui l’acyclovir échoue En cas de résistance secondaire au foscarnet, combiné ou alternatif L’utilisation de l’acyclovir a été suggérée pour permettre la réversion de la résistance phénotypique Cependant, cette stratégie est discutable parce que l’inversion de la résistance a été observée de manière incohérente dans notre étude De plus, elle ne résoudrait pas le problème de résistance combinée à l’acyclovir et au foscarnet. de la résistance combinée à l’acyclovir et au foscarnet, le seul agent habituellement disponible en pratique est le cidofovir, Aucune étude clinique de résistance au cidofovir n’a été rapportée Notre étude confirme que le traitement par cet agent peut être efficace [,,] Le traitement par le cidofovir a été suivi par une inversion phénotypique de la résistance à l’acyclovir dans certains cas . cliniquement soupçonné, l’utilisation combinée ou alternée de cidofovir et d’acyclovir pourrait être une stratégie utile, en attendant les résultats des tests de sensibilité in vitro. Enfin, la surveillance de la sensibilité aux médicaments des échantillons en série pourrait être utile. avant que les résultats ne soient disponibles Bien que nos données doivent être interprétées avec prudence en raison du nombre limité de patients, l’échec était associé dans la plupart des cas à une résistance complète ou intermédiaire in vitro Cependant, la sensibilité in vitro à un agent n’était pas toujours associée divergence, déjà décrite chez les patients atteints du SIDA , peut être expliqué par ho La prise de conscience de cette discordance devrait conduire à une prise en compte rapide des modifications thérapeutiques lorsque des lésions herpétiques apparaissent ou persistent malgré l’utilisation de ces facteurs. En conclusion, les maladies à VHS résistantes sont devenues préoccupantes dans plusieurs centres de transplantation de cellules souches allogéniques. Leur incidence signalée semble augmenter et elles provoquent une morbidité importante et sont potentiellement mortelles. La résistance au Foscarnet peut être associée à une résistance à l’acyclovir, même dans l’absence de traitement antérieur au foscarnet Les examens de laboratoire devraient être de première importance pour déterminer la prévalence réelle des souches résistantes, pour délimiter les facteurs associés à leur émergence, caractériser leurs altérations génotypiques et guider la thérapie. Les schémas thérapeutiques antiviraux actuels ne sont pas toujours efficaces et nouveaux des stratégies sont nécessaires

Remerciements

Nous remercions Andrea Bullock pour avoir révisé la langue de cet article et Corinne Alberti Département de Biostastistique et Informatique Médicale à l’Hôpital Saint-Louis pour des conseils supplémentaires sur cette étude