Gentamicine et tétracyclines pour le traitement de la peste humaine: examen des cas au Nouveau-Mexique, –

La streptomycine, un antimicrobien à disponibilité limitée, est le traitement de choix pour la peste, une maladie fulminante et potentiellement épidémique qui pose un problème bioterroriste. Nous avons évalué l’efficacité de la gentamicine et des tétracyclines pour le traitement de la peste humaine. qui ont été rapportés au Nouveau Mexique pendant – Cinquante patients ont été inclus dans une analyse comparant les patients traités par la streptomycine n = avec ceux traités avec la gentamicine et / ou une tétracycline n = Le nombre moyen de jours de fièvre, jours d’hospitalisation et complications et le nombre La gentamycine seule ou associée à une tétracycline était aussi efficace que la streptomycine pour le traitement de la peste humaine. L’efficacité d’une tétracycline seule n’a pas pu être mise en évidence chez les patients traités par la streptomycine seule. être déterminé à partir de l’étude

La peste, une maladie grave et souvent mortelle responsable de pandémies, est récemment apparue comme un micro-organisme susceptible d’être utilisé par les bioterroristes Plus de cas de peste ont été signalés aux Etats-Unis depuis et chaque année dans le monde Avec la variole et l’anthrax, la peste est considérée comme l’une des plus grandes menaces bioterroristes, et il y a maintenant un regain d’intérêt pour son traitement et sa prévention et pour contrôler une flambée La peste naturelle est endémique au Nouveau-Mexique et dans les États du sud-ouest , où le cycle enzootique implique de nombreuses espèces de rongeurs et de petits mammifères et où les humains s’introduisent fréquemment dans les foyers naturels d’infection Plus de% de tous les cas humains de peste aux États-Unis se produisent au Nouveau Mexique. dans le diagnostic et le traitement de la peste que les médecins ailleurs dans le pays Malgré cela, le diagnostic est souvent retardé, En outre, les schémas thérapeutiques ne respectent souvent pas les directives standard. Il est fréquent que les patients atteints de peste soient traités avec des ⩾ antimicrobiens au cours de leur maladie, ce qui est souvent le cas. La streptomycine a été considérée comme le médicament de choix pour la peste bubonique, septicémique et pneumonique [, -] Cependant, la streptomycine est fabriquée par une société pharmaceutique et n’est disponible que Les traitements antimicrobiens alternatifs contre la peste comprennent le chloramphénicol, les tétracyclines, les aminoglycosides autres que la streptomycine, les fluoroquinolones et divers sulfamides [,,]. La justification de l’utilisation de ces antimicrobiens alternatifs pour traiter la peste humaine a été fondée sur évaluations in vitro, des essais sur des animaux expérimentaux, et des expériences cliniques variables Cependant, n o Des évaluations systématiques de l’efficacité et de la sécurité ont été réalisées chez l’homme. Le chloramphénicol est souvent recommandé en cas de méningite pesteuse en raison de sa capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique Récemment, la gentamicine et la doxycycline ont suscité un intérêt accru. et la ciprofloxacine contre la peste, en particulier pour le traitement ou la prophylaxie en réponse à un événement bioterroriste [, -] Parmi ces antimicrobiens, seule la doxycycline est indiquée pour la peste. La gentamicine est un traitement alternatif intéressant car elle est facilement disponible et peut être utilisée par voie intraveineuse. Doxycycline a une absorption gastro-intestinale rapide et fiable, des effets secondaires relativement légers et est facilement administré. La ciprofloxacine offre les avantages des actions bactéricides et intracellulaires et facilite l’administration. L’utilisation de chacun de ces antimicrobiens a été recommandée par le Groupe de travail sur les Biodefense en cas de bioterrorisme de la peste Triméthopr L’im-sulfaméthoxazole est recommandé pour la prophylaxie de la peste lorsque les tétracyclines sont contre-indiquées, mais aucun sulfamide n’est approuvé par la FDA pour le traitement de la peste. Les autres antimicrobiens actuellement non recommandés pour la peste sont les pénicillines et les β-lactamines. consensus, les pénicillines et les céphalosporines sont jugées inefficaces contre la peste, bien que des études in vitro et animales aient montré que la ceftriaxone a une activité variable [,, -] Nous comparons les résultats de divers traitements antimicrobiens au Nouveau Mexique. est peut-être surprenant que cette revue fournisse la première évaluation rétrospective basée sur la population de l’efficacité clinique de la gentamicine et des tétracyclines contre la peste

Patients et méthodes

Définitions des cas et population étudiée Nous avons examiné les dossiers cliniques et de laboratoire du Département de la santé du Nouveau-Mexique pour tous les cas de peste humaine contractés au Nouveau Mexique de janvier à décembre en utilisant les critères «confirmés» ou «probables». « Un cas confirmé a été défini comme une maladie clinique compatible avec la peste plus l’isolement de Yersinia pestis à partir d’un échantillon clinique ou une augmentation du titre d’anticorps sériques à Y pestis Un cas probable a été défini comme une maladie clinique compatible avec la peste plus soit une coloration positive directe d’un échantillon clinique positif pour Y pestis ou un titre élevé d’anticorps sérique pour Y pestis chez un patient sans antécédent de vaccination contre la peste. Les patients répondant à la définition de cas de peste ont également été classés comme présentant une peste clinique. syndromes La peste bubonique a été diagnostiquée chez des patients présentant un ganglion lymphatique enflé et bo La peste pulmonaire primitive a été diagnostiquée chez des patients ayant contracté la maladie par voie respiratoire. La peste septicémique a été diagnostiquée chez des patients sans bubons ou peste pulmonaire primitive. Complications incluses Syndrome de réponse inflammatoire systémique SIRS, méningite et pneumonie secondaireLa fièvre a été définie comme une température documentée de> C ° F, et un jour de fièvre a été défini comme une période -h, commençant à minuit, au cours de laquelle un patient avait une fièvre documentée Un jour d’hôpital a été défini comme toute partie d’un -h Les patients ayant reçu de la streptomycine ou un traitement antimicrobien alternatif gentamicine et / ou une tétracycline contre la peste ont été inclus dans la journée. l’analyse Un total de groupes de traitement antimicrobiens ont été comparés: ceux qui ont reçu la streptomycine, la gentamicine seule, le gentami La tétracycline seule ou la tétracycline seule Les patients ayant reçu de la streptomycine en association avec un autre antimicrobien ont été classés dans la catégorie streptomycine. Aucune analyse n’a été effectuée chez les patients traités aux fluoroquinolones, car seuls quelques patients avaient reçu ces médicaments antimicrobiens. Les patients qui ont été initialement traités avec un β-lactame ou un sulfamide sans présenter de signes d’amélioration clinique et dont la thérapie a été remplacée par l’un des antimicrobiens alternatifs ont été exclus des analyses ultérieures. les schémas thérapeutiques ou la streptomycine ont été inclus dans les groupes de traitement énumérés ci-dessus dans l’analyseAntimicrobiens qui ont été initiés & gt; h après l’exclusion d’un patient déféqué de l’analyse Les antimicrobiens prescrits en dose unique ou en doses multiples sous-thérapeutiques ont été exclus de l’analyse. Les caractéristiques du patient, y compris l’âge, la race et le sexe, ont été déterminées pour les groupes de traitement. Le nombre de jours de symptômes avant le début du traitement antibiotique a été utilisé comme mesure de la gravité de la maladie parce que des examens antérieurs de la peste ont identifié une association entre l’initiation retardée du traitement et l’augmentation de la mortalité gravité de la maladie mesures utilisées dans l’analyse inclus le diagnostic de peste septicémique, l’hospitalisation et les complications SIRS, la méningite et la pneumonie secondaire avant le début du traitementAnalyse statistique a été réalisée en utilisant JMP IN logiciel SAS Institute Analyse de covariance ANCOVA, en ajustant les caractéristiques des patients et gravité de l’illnes s marqueurs, a été utilisé pour comparer les groupes de traitement en fonction du nombre de jours de fièvre après le début du traitement antimicrobien et le nombre de jours d’hospitalisation En raison de la possibilité de séjours hospitaliers plus courts en raison des effets des soins administrés dans les ajusté pour la date d’hospitalisation dans l’ANCOVA comparant le nombre de jours d’hospitalisation. Des complications et des décès après le début des antimicrobiens ont été décrits pour tous les patients ayant reçu de la streptomycine ou un traitement alternatif. Les décès qui impliquaient des patients non inclus dans l’analyse finale

Résultats

Caractéristiques démographiques et cliniques Soixante-quinze cas de peste humaine ont été signalés au Nouveau-Mexique pendant, y compris les cas confirmés et probables. Le syndrome clinique et les données de traitement étaient disponibles pour les cas, y compris les enregistrements complets et partiels. %, bubon douloureux%,% de plaintes gastro-intestinales,% de myalgies,% de maux de tête, état mental altéré%,% de toux et pharyngite% Dans l’ensemble des cas, une gamme moyenne d’antimicrobiens a été utilisée pour traiter chaque patient. identifié qui ont été traités avec soit la streptomycine ou un régime alternatif; Les patients étaient dans le groupe streptomycine, étaient dans le groupe gentamicine, étaient dans le groupe gentamicine-tétracycline, et étaient dans le groupe tétracycline Vingt-quatre patients ont reçu un autre traitement avec des antimicrobiens chloramphénicol, β-lactame ou sulfamide seul ou simultanément avec d’autres antimicrobiens ; Les données pour ces patients ont été exclues de l’analyse comparative. Chez les patients traités uniquement avec des fluoroquinolones. Le premier patient a été traité avec succès par une céphalosporine de troisième génération en même temps que la ciprofloxacine, mais les données pour ce patient ont été exclues. Le traitement par fluoroquinolone n’a été instauré chez les patients restants qu’après avoir été déféqué lors de la prise d’autres schémas antimicrobiens et, par conséquent, les deux patients ont été exclus de l’analyse. Caractéristiques démographiques et cliniques des patients l’analyse comparative ont été évalués tableau, et ils étaient similaires à ceux décrits dans d’autres séries de cas dans la littérature [,, -] Les mesures de gravité de la maladie sont également présentés dans le tableau Les patients inclus dans l’analyse comparative ont connu une moyenne de jours de symptômes. Le début du traitement Quarante-deux pour cent des patients ont eu la peste bubonique et% eu une peste septicémique primaire. Aucun cas de peste pulmonaire primitive. Les cas de peste au Nouveau-Mexique étaient similaires à ceux signalés aux Etats-Unis pendant – dont % étaient buboniques,% septicémiques et% pneumoniques primaires Quarante et un pour cent des patients des groupes streptomycine, gentamicine-tétracycline ou gentamicine ont été hospitalisés, et% des patients du groupe tétracycline ont été hospitalisés

Tableau View largeTélécharger les données démographiques et de gravité des maladies chez les cas de peste humaine au Nouveau-Mexique, -, par groupe de traitement antimicrobienTable View largeTélécharger diapositives Caractéristiques démographiques et de gravité des cas de peste humaine au Nouveau Mexique, -, par groupe de traitement antimicrobien Nombre de patients Un patient du groupe streptomycine et des patients du groupe gentamicine ont développé un SIRS avant l’administration des antimicrobiens Un patient de chacun des groupes streptomycine, gentamicine et gentamicine-tétracycline a développé une peste pneumonique secondaire avant L’initiation du traitement antimicrobienElleven patients qui initialement ne répondaient pas au traitement avec β-lactam ou sulfamides antimicrobiens ont ensuite été traités avec succès avec de la streptomycine ou un tableau de régime alternatif Ceux-ci comprenaient des cas d’échec de la troisième génération céphalosporine Traitement avec st Les autres cas incluaient des patients qui n’avaient initialement pas répondu au traitement par une céphalosporine de première génération et chez qui la streptomycine, la gentamicine-tétracycline et la tétracycline ont été administrées par la suite. ; qui initialement ne répondait pas au traitement de deuxième génération à la céphalosporine et recevait par la suite de la gentamicine; qui initialement ne répondait pas au traitement à la pénicilline de quatrième génération et recevait par la suite de la gentamicine-tétracycline; et qui initialement n’ont pas répondu à la thérapie de sulfonamide et ont reçu par la suite la thérapie de tetracycline

Données sur les résultats cliniques

Temps moyen de défervescence Le nombre moyen de jours fébriles après le début du traitement antimicrobien était de jours pour les patients du groupe streptomycine, jours dans le groupe gentamicine, jours dans le groupe gentamicine-tétracycline, et jours dans le tableau ANCOVA du groupe tétracycline l’âge, la race, le sexe, le nombre de jours avant le traitement antimicrobien, la peste septicémique, les complications avant l’instauration du traitement par la streptomycine ou un traitement alternatif, et le traitement antérieur par un antimicrobien β-lactame ou sulfonamide n’ont révélé aucune différence significative entre les groupes traités. en ce qui concerne le nombre de jours fébriles après le début du traitement ajusté P = Les patients présentant des complications avant le début du traitement antimicrobien présentaient un nombre significativement plus élevé de jours de fièvre que ceux sans ces complications vs jours, ajustés P =

Tableau View largeTélécharger les mesures de résultats cliniques pour les cas de peste humaine au Nouveau-Mexique, -, par groupe de traitement antimicrobienTable View largeTélécharger les mesures de résultats cliniques pour les cas de peste humaine au Nouveau Mexique, -, par groupe de traitement antimicrobien Durée d’hospitalisation après le début du traitement antimicrobien Les patients traités uniquement avec une tétracycline étaient hospitalisés, le groupe tétracycline n’était pas inclus dans l’ANCOVA comparant la durée d’hospitalisation. La durée moyenne d’hospitalisation était de jours dans le groupe streptomycine, jours dans le groupe gentamicine et jours dans le groupe gentamicine-tétracycline ANCOVA ajusté. pour l’âge, la race, le sexe, le nombre de jours avant le début du traitement antimicrobien, les complications avant l’instauration du traitement avec des antimicrobiens établis ou alternatifs, la peste septicémique, l’année d’hospitalisation et le traitement antérieur avec un antimicrobien β-lactame ou sulfamide différent Parmi les patients qui ont été exclus de l’analyse, il y avait un total de décès Trois de ces décès sont survenus chez des patients septicémiques qui ont reçu un traitement à la pénicilline seulement, et la mort Complications suite à l’échec du traitement par une tétracycline Le patient était atteint de peste bubonique et a été traité d’abord en ambulatoire avec de la tétracycline. Ses symptômes se sont aggravés et il a été admis à l’hôpital. La tétracycline et la gentamicine ont continué à être administrées par voie orale, bien que les taux sanguins de gentamicine aient été sous-thérapeutiques. Le sixième jour d’hospitalisation, il a développé une méningite. il a récupéré Le patient a été exclu en Dans notre revue des cas, nous avons constaté que les patients étaient traités uniquement avec du chloramphénicol. Lorsque ces patients ont été ajoutés à l’analyse, il n’y avait pas de différences significatives entre les patients traités par le chloramphénicol, la streptomycine, gentamicine, et tétracyclines en ce qui concerne le nombre de jours de fièvre et la durée de l’hospitalisation Ces données ne sont cependant pas reportées dans les tableaux ou, en raison du petit nombre de patients traités au chloramphénicol, un patient est décédé. SIRS et est mort dans h après le début du traitement

Discussion

Y pestis, la bactérie responsable de la peste, est considérée comme un agent biologique critique du terrorisme de catégorie A parce qu’elle présente un potentiel élevé de morbidité et de mortalité et qu’elle peut être produite en masse et facilement disséminée par aérosolisation au sein d’une population nombreuse. Il y a aussi une transmission efficace de personne à personne de l’organisme, et le taux de létalité de l’infection pulmonaire primaire est proche de% si elle n’est pas traitée dans les attaques bioterroristes simulées, l’Organisation mondiale de la Santé estime que meurent après une attaque sur une ville de, les gens, et le ministère américain de la Justice a estimé que mourraient après une attaque à un concert de rock Avec l’utilisation de médicaments antimicrobiens appropriés, les taux de mortalité pour la peste bubonique et septicémique diminuent % à% -% [,,,] Pour limiter la mortalité lors d’une attaque bioterroriste par la peste, il sera nécessaire d’avoir des antimicrobiens efficaces qui sont facilement disponibles et facilement administrés Wi Cela renforce l’importance du traitement empirique des patients septiques dans les zones d’endémicité de la peste avec un traitement antimicrobien approprié, car le diagnostic de la peste est La streptomycine, actuellement considérée comme le médicament de choix pour le traitement de la peste, a une disponibilité très limitée Le groupe de travail sur la biodéfense civile a recommandé à la fois la gentamicine et les tétracyclines pour le traitement de la peste lors d’un événement bioterroriste, en raison de la disponibilité et la facilité d’administration de ces médicaments Cette étude présente la première évaluation populationnelle montrant l’efficacité clinique de la gentamicine dans le traitement de la peste humaine. Dans notre étude, les patients atteints de peste traités avec un traitement antimicrobien alternatif avec une tétracycline a eu des résultats cliniques similaires à ces patients traitent La streptomycine ne présentait pas de différences significatives entre les patients ayant reçu de la streptomycine et les autres antimicrobiens en ce qui concerne le nombre de jours de fièvre, de complications et de décès, ni la durée de l’hospitalisation. Cependant, sur la base de nos données, il est difficile de commenter. Efficacité d’une tétracycline seule suffisante pour le traitement de la peste Les patients traités aux tétracyclines étaient susceptibles d’être moins gravement malades que les patients des autres groupes, car peu étaient hospitalisés et aucun n’avait de complications avant le début du traitement antimicrobien. n’a pas répondu au traitement par la tétracycline; Le nombre de patients traités par le chloramphénicol, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, les céphalosporines et les fluoroquinolones a été extrêmement limité dans notre revue, et nous ne pouvons donc faire aucune recommandation quant à l’efficacité de ces antimicrobiens alternatifs pour le traitement. de la peste humaine Nous confirmons que les pénicillines sont inefficaces et ne doivent pas être utilisées dans le traitement de la peste. Trois des décès notés dans cette revue concernaient des patients traités avec des pénicillines. Cette conclusion renforce les observations déjà publiées Les limites de l’étude sont Ce fut une petite étude de patients, et les patients ont été traités avec des combinaisons complexes d’antimicrobiens, souvent d’abord avec classe d’antimicrobiens et plus tard avec – différentes classes d’antimicrobiens Dans notre analyse, nous avons fait l’hypothèse que les patients dont la maladie n’a pas répondu traite moi nt avec un antimicrobien β-lactame ou sulfamide pourrait être regroupé avec le régime antimicrobien qui a été utilisé pour les traiter avec succès. Bien que nous ayons évalué et exclu les antimicrobiens administrés à des doses subthérapeutiques, nous n’avons pas évalué la fréquence de l’administration antimicrobienne. Effet possible des antipyrétiques sur le nombre de jours fébriles Aucun patient de notre étude n’a été atteint de peste pulmonaire primitive. La généralisation de nos résultats chez les patients présentant ce syndrome clinique pourrait donc être remise en question. Ce point est particulièrement pertinent si l’on considère qu’un événement bioterroriste En outre, les souches sauvages de Y pestis peuvent ne pas être comparables aux souches utilisées dans un événement bioterroriste, compte tenu en particulier de l’utilisation possible de souches de Y pestis multirésistantes. Cette analyse suggère que la gentamicine seule ou avec une tétracycline est aussi efficace comme la streptomycine pour le traitement du bourdonnement un fléau L’efficacité d’une tétracycline seule ne peut être déterminée à partir de cette étude Des études prospectives supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats

Remerciements

Nous sommes reconnaissants au Dr Ed Bedrick et Kyle Smith, pour leur aide dans l’analyse statistique; Dr William Wiese, pour avoir examiné l’article à l’étape du manuscrit; et Martha Tanuz, pour ses contributions et son aide à la collecte de données