Exposition à la daptomycine et probabilité d’élévation du taux de phosphokinase de la créatine: données provenant d’un essai randomisé de patients atteints de bactériémie et d’endocardite

Contexte L’objectif de cette analyse était d’évaluer la relation entre l’exposition à la daptomycine et la probabilité d’élévation du taux de créatine phosphokinase CPK ci-après, « élévation CPK » chez les patients atteints de bactériémie à Staphylococcus aureus avec ou sans endocardite infectieuse. On a évalué la bactériémie, avec ou sans endocardite infectieuse, recevant de la daptomycine par voie intraveineuse mg / kg par jour et chez qui les données pharmacocinétiques ont été recueillies. Sur la base d’une régression logistique univariée, la relation entre les estimations bayésiennes post-exposition et la probabilité d’élévation La relation entre la concentration minimale de Cmin et l’aire sous la courbe de concentration plasmatique et la probabilité d’élévation de la CPK ont été observées chez les patients évaluables. d,% a démontré une élévation définie de CPK, indépendamment de la relation de traitement Cmin point de rupture de mg / L était le plus significativement associé à l’élévation CPK P = Les probabilités d’une élévation de CPK avec Cmin ⩾ mg / L et & lt; mg / L ont été et, respectivement, des augmentations de Cmin, évaluées comme une variable continue, ont également été significativement associées à l’élévation CPK P = Analyse stratifiée de Kaplan-Meier et Cox proportionnelle des risques de régression démontrée Cmin être un prédicteur significatif de temps à une élévation P ⩽ La probabilité d’une élévation de la PCK était et après des jours de traitement chez les patients avec une Cmin ⩾ mg / L ou & lt; mg / L, respectivement Après jours, les probabilités étaient et, respectivement, les conclusions. Cette analyse a démontré qu’une daptomycine Cmin ⩾ mg / L était associée à une augmentation de la probabilité d’élévation de la PCK. Essais cliniques

La daptomycine est un agent antibactérien lipopeptidique cyclique ayant une activité in vitro contre les bactéries Gram positif, y compris Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline règles douloureuses. Au début s, les essais cliniques de cet agent ont utilisé un intervalle -h dosage Après avoir observé un signal d’un muscle squelettique Des études subséquentes chez des chiens recevant de la daptomycine en mg / kg par jour pendant plusieurs jours ont démontré une diminution de la myopathie squelettique et de l’élévation de la PCK de la créatine phosphokinase lorsque la dose a été administrée une fois. Les études cliniques sur la daptomycine administrée quotidiennement ont montré une plus faible incidence des élévations du niveau de la créatine phosphokinase CPK ci-après, des «élévations de CPK» [, ], soutenant ainsi les résultats chez les chiens Après l’approbation de la Food and Drug Administration américaine de cet agent pour Le daptomycine a été étudié dans un essai pivot randomisé comparé à un comparateur de pénicillines semi-synthétiques ou de vancomycine pour le traitement de patients présentant des troubles de la peau et des structures cutanées. bactériémie et endocardite causée par S aureus Les résultats favorables de cet essai clinique ont conduit à l’approbation de la daptomycine aux États-Unis pour le traitement de la bactériémie à S aureus, y compris l’endocardite infectieuse droite, en mg / kg par jour. entre l’exposition à la daptomycine et la probabilité d’élévation de la CPK, les données ont été évaluées à partir de l’essai clinique décrit chez des patients atteints de bactériémie à S aureus avec ou sans endocardite

Méthodes

Objectif principal L’objectif de cette analyse était d’évaluer la relation entre l’exposition à la daptomycine et la probabilité d’élévation de la CPK chez les patients atteints de bactériémie à S aureus avec ou sans endocardite infectieuse.Etude d’un sous-ensemble de données d’une étude de bactériémie et d’endocardite Les patients ayant reçu des doses de mg / kg de daptomycine par voie intraveineuse ont reçu des données sur les concentrations plasmatiques de daptomycine. On a estimé le jour de l’exposition bayésienne à la daptomycine pour chaque patient. l’attribution causale à la daptomycine. Échantillonnage pharmacocinétique Cinq échantillons de sang ont été prélevés le jour à la predose et -, -, – et – h après la perfusion. Les concentrations plasmatiques de daptomycine ont été déterminées par un test de chromatographie liquide haute performance validé. nous ré-analysé en utilisant une grille adaptative non paramétrique avec approche g adaptative Un compartiment, modèle ouvert avec entrée intraveineuse d’ordre zéro et élimination du premier ordre a été utilisé La pondération était l’inverse de la variance d’observation estimée déterminée par un modèle additif plus erreur proportionnelle multiplié par l’estimation des expositions bayésiennes adaptatives scalaires pour la concentration maximale de Cmax, la concentration minimale de Cmin et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique AUC après les doses de daptomycine ont été estimées pour chaque patient en utilisant l’utilité de la population d’un Les points pharmacodynamiques non paramétriques ont été évalués. La fréquence et la durée de l’élévation de la CPK pendant la période où les patients recevaient un traitement par daptomycine dans les jours suivant le traitement représentaient les points finaux pharmacodynamiques évalués. L’activité CPK sérique était mesurée pendant chaque semaine de traitement par la daptomycine. considéré comme élevé dans le scénario suivant rios: Aucune élévation de CPK au départ suivie d’élévations de CPK ⩾ fois la limite supérieure de la normale ULN basée sur des mesures séquentielles pendant la période du jour après les doses au jour après le traitement, avec élévations de CPK ⩾ fois le CPL ULNBaseline supérieur à la LSN suivi par Modifications pharmacocinétiques La régression logistique univariée a été utilisée pour évaluer la relation entre les mesures d’exposition au jour Cmax, Cmin et AUC, évaluées à la fois comme variables continues et catégoriques, L’analyse CART de classification et de régression a été utilisée pour identifier les points de rupture catégoriels pour chacune des mesures d’exposition décrites. Des analyses de régression des risques proportionnelles Kaplan-Meier et Cox ont également été utilisées pour examiner la relation entre l’exposition et le temps passé sur un CPK. élévation La modélisation pharmacodynamique a été réalisée en utilisant le logiciel statistique SYSTAT, la simulation de Monte Carlo par ADAPT II, ​​les estimations moyennes des paramètres et les écarts-types du modèle pharmacocinétique de population final et les relations exposition-réponse identifiées par la modélisation pharmacodynamique décrite, les simulations de Monte Carlo ont été réalisées. à l’état d’équilibre après des doses quotidiennes de daptomycine allant de mg / kg par jour Les distributions normales et log-normales ont été évaluées Les choix entre les distributions ont été faits sur la base de la fidélité avec laquelle les valeurs moyennes des paramètres et les dispersions ont été recréés

Résultats

Patients Un total de patients adultes recevant mg ​​/ kg de daptomycine par jour étaient disponibles pour évaluation. Les patients avaient des données pharmacocinétiques suffisantes et comprenaient l’ensemble de données d’analyse. Le tableau montre les caractéristiques démographiques du patient. Modèle pharmacocinétique de population Moyenne ± écart-type [SD] sur le modèle pharmacocinétique final de population étaient L pour le volume de distribution, L / h pour la clairance, et et h ± pour les constantes de taux de transfert intercompartimental du premier ordre Kcp et Kpc, respectivement, comme démontré par la régression de concentration de daptomycine observée après l’étape bayésienne , l’ajustement global du modèle aux données était excellent observé = ⩾ prédit ±; r =; P & lt; Analyses pharmacodynamiques Six pour cent des patients ont présenté une élévation définie de la CPK, quelle que soit la relation thérapeutique. Le tableau récapitule les informations cliniques pertinentes pour ces patients. Selon la régression logistique univariée, la Cmin et l’ASC, évaluées comme variables continues ou catégoriques, La Cmax de l’élévation de la CPK n’était pas significativement associée à l’élévation de la CPK De ces relations, Cmin évaluée comme variable catégorique, basée sur un point de cassure dérivé de CART de mg / L, était associée de manière significative à l’élévation de la CPK P & lt; ; odds ratio [OR],; % intervalle de confiance [IC], – Trois% des patients avec une Cmin ⩾ mg / L avaient des valeurs élevées de CPK par rapport à% des patients avec une Cmin & lt; mg / L P =, par le test exact de Fisher Lorsqu’on l’évalue en tant que variable continue, la régression logistique univariée a démontré que des augmentations de Cmin étaient aussi significativement associées à l’élévation de la CPK. % CI, -; P = Par comparaison, l’ASC a été évaluée soit comme un P catégorique soit comme une variable continue. P = était moins significatif La relation entre Cmin comme variable continue et la probabilité d’élévation de CPK superposée à la distribution des valeurs de Cmin estimée pour les patients décrits ici avec les cercles ouverts représentant les valeurs Cmin correspondant aux cas avec élévation CPK sont représentés sur la figure. Comme le montre le% IC autour de cette ligne de fonction en pointillés, l’incertitude autour de la probabilité d’élévation CPK apparaît minimale à un Cmin & lt; mg / L Dans une région Cmin ⩾ mg / L représentant le percentile supérieur de la distribution de Cmin, l’ampleur de l’incertitude autour de la probabilité d’élévation de la CPK a augmenté de manière significative, étant donné que Cmin était significativement associée à l’élévation de la CPK. était compatible avec les résultats d’une étude de fractionnement par dose précédemment décrite chez le chien , les analyses de temps à événement ultérieures pour l’élévation de CPK et les simulations de Monte Carlo se limitaient à l’évaluation des valeurs de Cmin de daptomycine par une analyse de Kaplan-Meier ou Cox proportionnelle. la régression des dangers, Cmin s’est avérée être un prédicteur significatif de temps pour une élévation de CPK P & lt; et P =, respectivement L’évolution temporelle de l’élévation CPK stratifiée par groupe Cmin est représentée sur la figure. La probabilité d’élévation de la CPK était et après des jours de traitement chez des patients avec une Cmin ⩾ mg / L ou & lt; mg / L, respectivement. Après les jours, ces probabilités étaient et, respectivement, des détails sur la nature et la durée des élévations de la PCK pour les cas dans l’un ou l’autre groupe sont donnés dans le tableau. En utilisant la relation CART-dérivée pour Cmin et la probabilité d’élévation de CPK, les probabilités d’élévation de CPK ont été estimées pour chaque valeur de Cmin simulée. La probabilité globale d’élévation de CPK par le niveau de dose a été calculé en prenant la somme des probabilités fractionnaires associées à une Cmin ⩾ mg / L ou & lt; mg / L Le pourcentage de probabilité d’élévation de la PCK associée aux effets indésirables musculo-squelettiques a également été calculé pour chaque niveau de dose en utilisant le pourcentage de probabilité d’élévation de la PCK et la probabilité d’élévation de la PCK et d’événements musculo-squelettiques chez les patients Étant donné que la dose quotidienne de daptomycine a augmenté de mg / kg en mg / kg par paliers, le pourcentage de probabilité d’une élévation de la PCK et des événements indésirables musculo-squelettiques associés a augmenté Ces simulations supposent l’étendue de la fonction rénale évidente chez les patients atteints de bactériémie avec ou sans endocardite infectieuse sur la base des analyses décrites ici: clairance moyenne de la créatinine normalisée pondérée en fonction du poids ± SD, ± mL / min par kg

Discussion

le pourcentage de patients qui ont pesé & lt; kg et ⩾ kg recevant de la daptomycine, mg / kg par jour, dont on s’attendrait à une Cmin ⩾ mg / L dans une analyse distincte en utilisant la simulation de Monte Carlo A Cmin ⩾ mg / L serait attendu en% et en% de patients simulés, respectivement Ces résultats ne sont pas inattendus compte tenu des résultats de l’étude de Pai et al , qui ont démontré que les valeurs Cmax et AUC de la daptomycine étaient ~% plus élevées chez les patients obèses morbides que chez les patients de poids normal P & lt; après daptomycine mg / kg par jour, sur la base du poids corporel total Dans les simulations ci-incluses, lorsque la daptomycine était administrée en mg / kg par jour sur la base du poids corporel maigre plutôt que du poids corporel total chez les patients simulés pesant On s’attend à ce que% de ces patients aient un dosage Cmin ⩾ mg / L basé sur le poids corporel maigre pour les patients simulés pesant ⩾ kg et sur le poids corporel total pour les patients simulés pesant & lt; Les ASC ont produit des distributions d’AUC qui n’étaient pas significativement différentes. Comme le rapport de l’ASC à la concentration minimale inhibitrice est la mesure pharmacocinétique pharmacodynamique la plus prédictive du résultat , maintenir des valeurs semblables d’AUC dans les deux groupes est intéressant pour assurer une efficacité similaire. un clinicien choisit d’administrer la daptomycine dosée sur le poids corporel maigre, le risque-bénéfice des valeurs moins élevées de l’AUC par rapport à l’efficacité potentiellement réduite et une probabilité plus faible d’élévation de la CPK doivent être évalués explicitement compte tenu de la gamme de poids sur laquelle reposent les estimations pharmacocinétiques. simulations, un examen plus poussé de la pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients obèses en tenant compte de la relation exposition-réponse pour l’élévation de la CPK décrite ici et des relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques pour l’efficacité peuvent être justifiés. Bien que l’élévation de la PCK soit un marqueur sensible d’effets indésirables musculo-squelettiques les augmentations de & lt; La SLN ne s’accompagne souvent pas de symptômes de douleur et de faiblesse de la myopathie squelettique. En outre, bien que des valeurs aussi élevées que -, UI / L aient été rapportées après un exercice intense, les personnes ayant une fonction rénale normale retrouvent rapidement leurs valeurs normales de repos. Les symptômes d’effets musculo-squelettiques, qui se sont révélés réversibles à l’arrêt du traitement par la daptomycine et qui ne sont associés à aucune altération de la fonction, sont généralement précédés d’une élévation de la CPK. Une surveillance plus fréquente de la daptomycine est recommandée chez les patients recevant un traitement antérieur ou concomitant avec un inhibiteur de la b-hydroxy-b-méthylglutaryl-coenzyme A réductase ou avec insuffisance rénale Les résultats des analyses décrites ici et ceux de Katz et al supportent plus fréquemment monito anneau de CPK sérique chez tous les patients recevant de la daptomycine, début – jours après le début du traitement Bien que les résultats de ces analyses suggèrent que la surveillance de la daptomycine Cmin peut être bénéfique, cela nécessiterait l’utilisation de tests chimiques coûteux. le dosage du CPK sérique, la mise en œuvre de la surveillance thérapeutique de la daptomycine semble injustifiée chez les patients recevant des schémas posologiques approuvés. Toutefois, une exception à la surveillance périodique de la daptomycine Cmin peut être observée lorsque l’élévation de la LSU Des signes d’effets indésirables sur les muscles ou IU / L ⩾ fois la LSN sans aucun signe clinique d’effets indésirables sur les muscles sont apparus et le clinicien pense qu’il est impératif de poursuivre le traitement par la daptomycine. Ces données proviennent de Katz et al . traitement d’une journée par la daptomycine en mg / kg par jour, suivi de symptômes musculo-squelettiques concomitants Dans ces deux cas, un résultat d’analyse démontrant une faible Cmin de daptomycine représenterait une probabilité réduite que l’élévation de la CPK soit liée à la daptomycine. , les patients atteints de bactériémie à S aureus, avec ou sans endocardite infectieuse recevant de la daptomycine avaient une probabilité significativement augmentée d’élévations de CPK lorsque les valeurs de Cmin étaient ⩾ mg / L, cette élévation de CPK devenant apparente lorsque le traitement avoisinait les semaines. L’élévation du CPK pendant le traitement par la daptomycine était un événement peu fréquent et n’était pas toujours associée à des symptômes d’effets musculo-squelettiques indésirables. Ces données sont importantes. pour les cliniciens évaluant le risque et les avantages de l’augmentation du daptomyc dans les régimes posologiques en cas de besoin médical élevé

Remerciements

Nous remercions Jeffrey P Hammel, MS, et Kim A Charpentier, BA, de l’Institut de pharmacodynamique clinique, Ordway Research Institute, Albany, New York, pour leur aide dans la révision statistique et la préparation du manuscrit, respectivement. Nous remercions également Cubist Les produits pharmaceutiques pour leur revue scientifique du manuscrit Enfin, nous reconnaissons un avis informatif et perspicace par un critique anonyme. Soutien financier Cubist Pharmaceuticals Conflits d’intérêts potentiels GLD a reçu des honoraires de consultants et / ou des subventions de Cubist, Forrest Laboratories, et Novexel PGA, SMB et CMR ont a reçu des honoraires de consultant et / ou des subventions Achaogen, Cempra, Cerexa, Cubist, la société de médicaments, Nabriva, Novartis, Pfizer, et Polymedix