Efficacité et innocuité de la clarithromycine en tant que traitement de la fièvre tachetée méditerranéenne chez les enfants: un essai contrôlé randomisé

Cinquante et un enfants atteints de fièvre tachetée méditerranéenne MSF ont été randomisés pour recevoir soit clarithromycine, mg / kg / jour par voie orale en doses fractionnées, ou chloramphénicol, mg / kg / jour par voie orale en doses fractionnées, pendant les jours Temps moyen de défervescence h dans la clarithromycine groupe et h dans le groupe chloramphénicol P = clarithromycine pourrait être une alternative thérapeutique acceptable au chloramphénicol et aux tétracyclines pour les enfants âgés de années avec MSF

caractéristique de MSF est une vascularite généralisée dans laquelle R conorii sont localisées dans les cellules endothéliales Les concentrations intracellulaires efficaces antimicrobiennes sont considérées comme la condition sine qua non d’un traitement efficace de cette maladie. Les macrolides chloramphénicol et doxycycline pénètrent dans les membranes eucaryotes et se concentrent dans le cytoplasme cellules phagocytairesLe traitement standard pour MSF est l’administration orale ou parentérale de tétracyclines ou de chloramphénicol. Cependant, ces deux médicaments ont des effets indésirables significatifs, en particulier chez les enfants. Les tétracyclines peuvent provoquer une coloration des dents et une toxicité osseuse; Le chloramphénicol peut causer le syndrome du bébé gris, l’anémie aplasique et l’anémie hémolytique aiguë chez les patients atteints de déficit en GPD en glucose – phosphate déshydrogénase méditerranéen. Ces dernières années, nous avons considéré le chloramphénicol comme «le moindre des deux maux». Les macrolides clarithromycine, azithromycine, roxithromycine et josamycine, qui sont souvent utilisés pour traiter les infections chez les enfants, n’ont pas ces effets indésirables et semblent être efficaces in vitro contre R conorii [ -] Récemment, il a été démontré que l’hydroxy-clarithromycine, le principal métabolite de la clarithromycine, atteignait des concentrations sériques plus élevées que sa CMI Compte tenu de ces informations générales, nous avons jugé opportun d’entreprendre un essai clinique randomisé clarithromycine par rapport au chloramphénicol comme traitement de la FMS chez les enfantsPatients et méthodes Tous les patients cliniquement suspects Les patients admis à l’hôpital pour enfants « G Di Cristina » de Palerme, en Italie, de juin à septembre ont été évalués pour inclusion éventuelle dans l’étude. A l’admission, un examen physique complet et des tests de laboratoire ont été effectués. réalisée en utilisant un kit commercial Rickettsia Conofi-Spot IF; Les critères bioMerieuxExclusion étaient les suivants: âge & gt; ans, absence de consentement éclairé des parents, antécédents d’allergie aux médicaments étudiés, maladie grave, p. ex., signes neurologiques, manifestations hémorragiques ou septicémie, insuffisance rénale ou hépatique, immunodéficience, déficit en GPD ou traitement antérieur par des antibiotiques potentiellement actifs contre les rickettsies avant l’hospitalisationAprès obtention du consentement éclairé, les enfants avec un diagnostic de FMS soupçonné cliniquement et sans critères d’exclusion ont été randomisés pour recevoir des jours de traitement avec soit Abbott clarithromycine, mg / kg / jour par voie orale en doses fractionnées, ou chloramphénicol Pharmacia, mg / kg / jour par voie orale en doses fractionnées Les patients ont été randomisés dans les groupes de traitement au moyen d’une liste de nombres aléatoires générés par ordinateur. La population finale de l’étude était le groupe d’enfants enrôlés ayant un diagnostic confirmé de MSF. un score & gt; pour le test de diagnostic MSF décrit par Raoult et al La réponse clinique au traitement antibiotique a été évaluée sur la base de la température corporelle et de l’amélioration des signes cliniques et des symptômes de la maladie. défervescence persistante, qui a été définie comme une température axillaire ⩽ ° C pendant au moins des jours consécutifs Les infirmières et les parents ont été invités à donner du paracétamol, mg / kg, chaque fois que la température du patient était> C, mais pas> Si le patient était sorti avant le jour de l’hospitalisation, les parents devaient vérifier la température de l’enfant au moins deux fois par jour, nous rappeler si de la fièvre ou d’autres problèmes réapparaissaient, et continuer à administrer le traitement assigné pour compléter le … Régime journalier Les données ont été analysées à l’aide du logiciel StatSoft Statistica Les données de contingence ont été analysées par le test tail de queue ou le test exact de Fisher, et les données continues ont été analysées par test de Student. Le coefficient de corrélation de Pearson a été calculé. P valeur de côté & lt; Soixante-quinze patients suspects de MSF ont été admis à l’hôpital pendant la période d’étude Sept patients ayant reçu des médicaments potentiellement actifs contre les Rickettsia pendant les jours précédant l’étude ont été exclus de l’étude. Soixante-huit patients ont été exclus de l’étude. ont été randomisés pour recevoir les médicaments à l’étude Cinquante et un de ces patients avaient un score de diagnostic MFS & gt; et comprenait la population finale de l’étude; avait été assigné à recevoir du chloramphénicol et à recevoir de la clarithromycine. Les caractéristiques de base de ces patients sont résumées dans le tableau; les patients dans les groupes de traitement étaient similaires en ce qui concerne les principales variables démographiques et les caractéristiques de MSF au moment de l’inclusion à l’étude sauf que l’âge moyen du groupe clarithromycine était plus élevé que celui du groupe chloramphénicol P =; χ test

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des patients atteints de fièvre pourprée de la Méditerranée, selon le groupe de traitement de drogueTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des patients atteints de fièvre pourprée méditerranéenne, selon le groupe de traitement médicamenteuxAll patients ont reçu la thérapie attribuée pendant des jours et avait récupéré à la fin de la thérapie La défervescence a été atteinte à une durée moyenne ± ET de ± h, – h dans le groupe clarithromycine et ± h, – h dans le groupe chloramphénicol; ces différences étaient statistiquement significatives t =; P = Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne l’utilisation du paracétamol par tous les patients, les anti-inflammatoires non stéroïdiens utilisés par aucun des patients ou les corticostéroïdes utilisés par les patients du groupe clarithromycine et du groupe chloramphénicol; P & gt; Pour toutes les comparaisons La durée médiane de l’exanthème après le début du traitement était de plusieurs jours, – jours pour les deux groupes Pour exclure la possibilité que la défervescence plus rapide dans le groupe clarithromycine soit due à l’âge moyen plus élevé de ces patients a été calculé Une corrélation entre ces variables a été exclue r =; P = Aucune récidive observée pendant les jours de suivi Chez tous les patients, une augmentation du titre d’anticorps contre R conorii a été observée le jour où la clarithromycine et le chloramphénicol étaient également bien tolérés et aucun effet secondaire majeur n’a été observé; des vomissements ont été rapportés chez des patients traités par clarithromycine et traités par chloramphénicol Aucun des patients n’a nécessité l’arrêt du traitement des médicaments. Discussion Jusqu’à présent, il n’existe pas de traitement de référence pour les enfants atteints de rickettsies Les quelques études évaluant l’activité in vitro des macrolides contre R conorii suggèrent que le traitement par la clarithromycine peut être intéressant car ses propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques sont peut-être supérieures à celles des autres macrolides De plus, la combinaison de clarithromycine et de son métabolite -hydroxy produit des CMI et des effets postantibiotiques supérieurs à Ceux associés à l’utilisation de la clarithromycine seule Les concentrations antimicrobiennes extracellulaires peuvent ne pas être suffisantes pour éliminer les agents pathogènes intracellulaires, en particulier pour certains des nouveaux macrolides qui présentent un large volume de distribution dans les cellules et les tissus. et M concentration maximale pour le traitement macrolide de l’infection par Rickettsia, nous devons continuer à dépendre des concentrations plasmatiques et supposer une pénétration membranaire phagocytaire adéquate. Les données antimicrobiennes in vitro ne peuvent démontrer une corrélation clinique directe avec la sélection et l’utilisation de la pharmacothérapie antimicrobienne, animale et Au mieux de nos connaissances, aucune autre étude n’a été menée sur l’utilisation de la clarithromycine pour le traitement de MSF. Trois essais cliniques randomisés ont montré que des études cliniques chez l’homme sont nécessaires pour déterminer le rôle spécifique de ces agents dans le traitement de ces infections. Le premier de ces essais a comparé les jours de traitement par le chlorhydrate de tétracycline mg / kg qid avec des jours de traitement avec le stéarate d’érythromycine mg / kg qid chez les enfants La deuxième étude a comparé les jours de traitement avec doxycycline mg / kg une fois par jour avec des jours de traitement avec azithr omycine mg / kg une fois par jour chez les enfants La troisième étude a comparé le jour de traitement avec doxycycline mg / kg bid avec des jours de traitement avec josamycin mg / kg bid chez les adultes et les enfants Le premier essai a montré que les patients traités avec chlorhydrate de tétracycline Toutefois, l’activité in vitro de l’érythromycine contre R conorii n’est pas aussi puissante que celle des macrolides plus récents, comme la clarithromycine. Le deuxième essai a montré que l’azithromycine et la doxycycline Égalité d’efficacité Dans le troisième essai, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le groupe doxycycline et le groupe josamycine . Les deux dernières études ont inclus un petit nombre d’enfants; Cependant, l’équivalence clinique des tétracyclines et des nouveaux macrolides chez les patients évalués est remarquable. Dans notre étude, les patients traités avec la clarithromycine ont présenté une déficience plus rapide que ceux traités au chloramphénicol. Il s’agit de la plus grande étude clinique randomisée jamais réalisée. macrolides comme traitement contre les infections à rickettsies chez les enfants La clarithromycine pourrait constituer une alternative thérapeutique acceptable au chloramphénicol et aux tétracyclines pour les enfants de moins de 18 ans. années qui ont MSF

Remerciements

Nous remercions le professeur D Raoult pour avoir révisé le manuscrit et le professeur D Paterson et le professeur S Antinori pour leurs conseils critiques