Dynamique de la désintégration de l’ADN et de l’ARN associée aux cellules au cours de la thérapie antirétrovirale précoce chez les nourrissons infectés par le VIH

Contexte La désintégration des cellules infectées par le VIH de type virus de l’immunodéficience humaine au cours de la thérapie antirétrovirale précoce chez les nourrissons infectés n’est pas définie. Méthodologie de l’ADN du VIH, y compris les répétitions terminales longues et les épillets multisectoriels ms- et non épissés. Les concentrations ont été mesurées à, et et semaines de TARTE chez les nourrissons de l’essai IMPAACT P recevant le TART à base de lopinavir-ritonavir. Le ratio des concentrations de VIH-ADN aux génomes compétents pour la réplication a également été estimé. ont été utilisés pour estimer la cinétique de désintégration du VIH-DNAR chez les patients lire l`article. La concentration médiane d’ADN-VIH avant cART à un âge médian de mois était de log copies par million de PBMC. log / week% intervalle de confiance [CI], -, – entre et semaines et – log / week entre et semaines% CI, -, – -LTR cercles diminués avec cAR T mais restait détectable pendant des semaines La concentration de l’ADN du VIH Pre-cART était corrélée avec le temps de la charge virale plasmatique indétectable et de l’ADN du VIH post-cART au bout de plusieurs semaines; Bien que les concentrations d’ADN du VIH aient dépassé les génomes du VIH répliqués par presque tous les nourrissons avaient détecté ms et que l’ARN us détecté avant le TART, le% ayant l’ARN du RNA pendant des semaines de clonage de la CARCt En mois, un grand groupe de cellules infectées par le VIH est établi dans l’infection périnatale, qui influence le temps à la charge virale indétectable et à la taille du réservoir Ceci a des implications pour informer de nouvelles approches visant à la restriction précoce des réservoirs de VIH pour permettre la rémission et la guérison virologiques

thérapie antirétrovirale précoce, désintégration de l’ADN du VIH, désintégration du VIH-ARN, infection périnatale au VIH, réservoir chez les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine de type VIH – où le traitement antirétroviral peut être arrêté sans rebond virémique est empêché par un réservoir latent réside dans les lymphocytes T CD à longue durée de vie Thérapie antirétrovirale précoce La TARV limite la taille de ce réservoir et offre à un sous-groupe d’adultes infectés par le VIH un contrôle virologique à long terme en l’absence de traitement antirétroviral. Dans le seul cas signalé de rémission du VIH au cours d’une infection périnatale – l ‘«enfant Mississippi» – l’instauration précoce du TARc aux heures d’âge a probablement contribué aux mois de rémission en limitant la taille des réservoirs latents En effet, la réduction de la taille du réservoir de VIH par ou plus de grumes est estimée par modélisation mathématique pour permettre des périodes de rémission du VIH, bien que plus de La plupart des nourrissons infectés par le VIH n’ont toutefois pas la possibilité de commencer le TARV dans les heures qui suivent la naissance, car l’infection à VIH est généralement identifiée entre les âges et les mois , ce qui est considéré comme précoce. [La propension à atteindre une faible taille de réservoir plus tard dans l’enfance et l’adolescence avec un TART précoce à long terme de la petite enfance est établie Cependant, la concentration de cellules infectées par le VIH avant le TARa et sa cART au cours des premières années de la vie est inconnu Précédemment, nous avons montré que le réservoir de VIH latent des cellules T au repos est établi à l’âge de deux mois et se désintègre avec une demi-vie de mois entre et semaines de cART dans un sous-ensemble. Étude IMPAACT P Dans l’essai P, la taille moyenne des réservoirs était de 1 unité infectieuse par million de cellules T CDI au repos IUPM à des semaines de TARV [nombre de nourrissons inscrits au réseau international d’essais pédiatriques maternels, pédiatriques et adolescents. ] Cependant, l ‘étude des réservoirs latents a été limitée par un manque d’ analyses de la concentration totale de cellules infectées par le VIH en utilisant des mesures d ‘ADN proviral dans le sang circulant avant et pendant le TART. Concentrations de l’ADN et de l’ARN cellulaire au cours du temps à l’aide d’une étude longitudinale nichée des nourrissons dans l’essai clinique IMPAACT P

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Participants à l’étude

Cette étude portait sur les nourrissons infectés de façon périnatale entre l’âge de quelques jours et de mois inclus dans l’essai clinique IMPAACT P. Figure, un essai ouvert multicentrique de phase I / II visant à établir les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir / ritonavir LPV / r pour le traitement des nourrissons infectés par le VIH Dans le cadre de la conception initiale de l’étude, les nourrissons ont été stratifiés selon l’âge au traitement. ou ≥ semaines Le sang périphérique a été prélevé avant la « semaine » et, semaines après le TARc, à partir duquel les PBMC ont été isolées et stockées. Les nourrissons ont été inclus dans la présente étude s’ils avaient une réponse virologique efficace à cART définie comme ≥-log diminution de pVL par des semaines de cART, un pVL indétectable de & lt; copies / mL par semaines de TARV et suppression virologique maintenue pendant des semaines d’étude Des «blips» intermittents dans le pVL ont été autorisés et définis comme virémie transitoire après suppression de la suppression virologique à & lt; copies / mL La dynamique et la taille des unités infectieuses du réservoir latent des cellules T CD au repos, compétentes pour la réplication par million de cellules CD CD au repos IUPM ont déjà été rapportées chez les nourrissons

Figure Vue grandDownload slide Population étudiante: IMPAACT P Abréviations: -LTR, -long repeat terminal; cART, thérapie antirétrovirale combinée; EVR, réponse virologique efficace; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; IMPAACT, Groupe international d’essais cliniques sur le SIDA pédiatrique maternel chez les adolescents; ms, multiplier épissé; us, unsplicedFigure View largeTélécharger slide Population étudiante: IMPAACT P Abréviations: -LTR, -long repeat terminal; cART, thérapie antirétrovirale combinée; EVR, réponse virologique efficace; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; IMPAACT, Groupe international d’essais cliniques sur le SIDA pédiatrique maternel chez les adolescents; ms, multiplier épissé; Un nourrisson a été exclu de la présente étude après un test négatif d’ADN-VIH dans les cellules mononucléaires du sang périphérique PBMC dû à un mésappariement des amorces avec le VIH recombinant de sous-type A / G- Figure Tous les nourrissons ne disposaient pas d’ADN VIH et d’ARN cellulaire à tous les moments

Quantification des cercles VIH-ADN et -LTR

L’ADN génomique a été isolé à partir de PBMC à l’aide du kit Qiagen Blood Midi Qiagen, Valencia, Californie Les niveaux d’ADN VIH ont été quantifiés en utilisant des méthodes modifiées pour la réaction en chaîne par polymérase digitale ddPCR publiée par Strain et al. et -long repeat terminal -LTR était log cpm Pour les échantillons inférieurs à la LOD, les valeurs ont été ajustées à leur LOD respective

Quantification de l’ARN du VIH multiplié et non épissé

L’ARN total a été isolé à partir de PBMC cryoconservés en utilisant Trizol Life Technologies, Grand Island, New York et Life Technologies, Grand Island, New York. La synthèse d’ADNc a été réalisée à partir de ng d’ARN cellulaire en utilisant le kit de synthèse d’ADNc avancé iScript Bio Rad, Hercules, Californie. Les espèces d’ARN-VIH cellulaires ont ensuite été quantifiées en utilisant un ensemble d’amorces publiées pour le VIH-ARNm ciblant Tat / Rev et l’ARN-VIH ciblant Gag Pour chaque échantillon, l’ADN résiduel a été évalué en parallèle avec une RT-PCR. La limite inférieure de détection pour l’ARNm et l’ARNsi était de – log et log – copies par μg d’ARN total provenant des PBMC, respectivement. Pour les échantillons en dessous de LOD, les valeurs ont été ajustées à leur LOD respective

Analyses statistiques

La demi-vie de l’ADN du VIH a été calculée en utilisant une analyse pharmacocinétique pour l’ensemble de la cohorte et après exclusion des patients n’ayant que des échantillons de sang disponibles pour les mesures à des points temporels. L’ADN du VIH a été modélisé pendant la période de suivi. Les trajectoires non linéaires du VIH-ADN étaient représentées par des splines linéaires avec noeuds et semaines. Le modèle incluait également le pourcentage et l’âge des cellules T CD concomitantes. Les pentes aléatoires pour chaque nourrisson ont été testées pour tenir compte de l’hétérogénéité des trajectoires VIH-ADN. Le LME a également été utilisé pour calculer les différences dans les concentrations cellulaires de l’ARNsi au cours des concentrations de l’ARN ms induites par le cART après des semaines après la mise en œuvre de l’analyse cART. Les ARNm, ARNm, IUPM et VL ont été calculés à chaque visite d’étude en utilisant Pearson r pour les variables log-transformées ou Spearman corrélation ρ coefficients Le temps jusqu’à la charge virale indétectable après l’initiation de la CART a été modélisé en utilisant un modèle de probabilité proportionnelle en temps discret

RÉSULTATS

Caractéristiques du patient

Parmi les nourrissons qui ont obtenu une suppression virologique, l’âge médian au TARa était de plusieurs mois. Les enfants du tableau cinq étaient & lt; semaines médianes: semaines, et les nourrissons ≥ ≥ semaines médiane: semaines à l’initiation de la TARa Au début du TARc, la médiane pVL était en copies log / mL, et le pourcentage médian de lymphocytes T était de%. pVL indétectable à & lt; copies / mL était des semaines range: à semaines Dix des% participants ont connu des épisodes intermittents de virémie au-dessus des copies / ml gamme: à travers des semaines de cART

Tableau Caractéristiques du patient à la combinaison Traitement antirétroviral Initiation Caractéristique N = Féminin%% Âge mois IQR, Plasma VIH-ARN copies de journaux / mL IQR, Race Blanc non hispanique Noir non hispanique% Hispanique% CD T cellulaire% IQR%, CD T cellulaire % IQR%, régime prophylactique% Aucun% Zidovudine% Zidovudine Névirapine% Zidovudine Lamivudine Névirapine% Régime cART% Zidovidune Lamivudine Lopinavir / Ritonavir% Stavudine Lamivudine Lopinavir / Ritonavir% Stavudine Abacavir Lopinavir / Ritonavir% Caractéristique N = Féminin%% Âge mois IQR, Plasma Copies logarithmiques de l’ARN du VIH / mL d’IQR, Race blanche non hispanique Noir non hispanique% Hispanique% CD T cellulaire% IQR%, CD T cellulaire% IQR%, Prophylaxie% Aucun% Zidovudine% Zidovudine Névirapine% Zidovudine Lamivudine Névirapine% cART Régime% Zidovidune Lamivudine Lo pinavir / Ritonavir% Stavudine Lamivudine Lopinavir / Ritonavir% Stavudine Abacavir Lopinavir / Ritonavir% Abréviations: VIH-, virus de l’immunodéficience humaine de type; IQR, interquartile rangeView LargeLes nourrissons qui n’ont pas obtenu un contrôle virologique efficace ne différaient pas des suppresseurs de l’âge des patients à la valeur p de TART:, pré-TARV charge d’ADN du VIH P-valeur:, pVL valeur P: ou CD T-cell pourcentages P-valeur:

ADN VIH-cellulaire

La concentration médiane d’ADN du VIH avant le test cART était des copies de journaux par million de PBMC et était plus faible à tous les points temporels suivants avec des niveaux médians de l’intervalle interquartile du journal [IQR]:, log et log cpm PBMCs, et des semaines de cART, respectivement Tableau 1 Un nourrisson a atteint un ADN VIH indétectable après des semaines de TARV, mais a été perdu de vue, excluant des analyses longitudinales supplémentaires. La demi-vie médiane de l’ADN VIH chez les nourrissons a été estimée à plusieurs semaines. la demi-vie médiane était de plusieurs semaines

Tableau récapitulatif de l’ADN type du virus de l’immunodéficience humaine totale et des concentrations répétées d’ADN terminal prolongé dans les cellules mononucléaires du sang périphérique avant et après, et les semaines de combinaison Traitement antirétroviral Durée de la combinaison Traitement antirétroviral Wks Wks Wks log VIH-ADN cpm PBMC N Médiane [IQR] Min-Max,,,, Détectable [%] / [%] / [%] / [%] / [%] log -LTR ADN cpm PBMC N Médiane [IQR] Min-Max,,,, Détectable [%] / [%] / [%] / [%] / [%] Durée du traitement antirétroviral combiné Wks Wks Wks Wks log VIH-ADN cpm PBMC N Médiane [IQR] Min-Max,,,, Détectable [%] / [%] / [%] / [%] / [% ] Log -LTR DNA cpm PBMC N Médiane [IQR] Min-Max,,,, Détectable [%] / [%] / [%] / [%] / [% ] Abréviations: -LT R, répétition terminale longue; cpm, copies par million; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; IQR, gamme interquartile; PBMC, cellules mononucléées du sang périphériqueAfficher LargeLes résultats du modèle à effets mixtes linéaires ont indiqué un changement statistiquement significatif de la pente spécifique au patient à des valeurs P de la semaine & lt; et à des semaines, la valeur P = des taux d’ADN du VIH cART décroît rapidement à un taux estimé de – log cpm PBMC par semaine% CI, -, -; P-valeur & lt; de à des semaines de CART, suivi d’un taux de décroissance estimé lent de – log cpm PBMC par semaine% IC, -, -; P-valeur & lt; de à semaines et aucune autre décroissance statistiquement significative à un taux estimé de – log cpm PBMC par semaine% CI, -,; Valeur P = de à des semaines de TARV Figure A Les taux de désintégration estimés n’ont pas changé de façon significative après ajustement pour l’âge au TART et pour les pourcentages de lymphocytes T CD concomitants Parmi les non suppresseurs, les taux d’ADN du VIH décroissaient à un taux estimé de – log cpm. par semaine% CI, -, -; P-valeur & lt; à partir de la semaine de cART, suivi d’un taux de décroissance estimé de – log cpm PBMC par semaine% IC, -,; Valeur P = de à semaines Le faible nombre de non-suppresseurs a limité la puissance de ces analyses et des données supplémentaires sur les non-suppresseurs sont nécessaires pour tester les différences de pente.

Figure Vue largeDétaillée longitudinale des espèces d’ADN du VIH suivant le TARaA, décroissance de l’ADN du VIH total B, décroissance de l’ADN du VIH-LTR *** P ≤ signification statistique Les lignes pointillées individuelles indiquent les pentes spécifiques au patient et une ligne noire épaisse indique prédiction basée sur un modèle Abréviations: -LTR, -long repeat terminal; cART, thérapie antirétrovirale combinée; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; PBMC, cellules mononucléées du sang périphériqueFigure Large ViewDownload désintégration longitudinale des espèces du VIH-ADN suivant le TARaA, décroissance de l’ADN du VIH total B, désintégration de l’ADN du VIH-LRT *** P ≤ signification statistique Les lignes pointillées individuelles indiquent les pentes spécifiques au patient. une ligne noire épaisse indique la prédiction basée sur le modèle Abréviations: -LTR, -long repeat terminal; cART, thérapie antirétrovirale combinée; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; PBMC, cellules mononucléées du sang périphériqueNous avons examiné les différences de concentration d’ADN du VIH en fonction de l’âge au TARa suivant la conception originale de stratification de l’essai IMPAACT P à des semaines d’âge La concentration médiane d’ADN du VIH avant le début du TART chez les nourrissons traités à & lt; semaines d’âge n = n’était pas statistiquement significativement différent de ceux traités à ≥ semaines d’âge n =, valeur P =, avec médiane d’IQR:, et cpm PBMCs IQR:, respectivement, l’ADN du VIH était plus faible mais pas statistiquement significatif dans le & lt; groupe d’âge semaine comparé à ≥ semaines groupe d’âge semaines, et semaines de données cART non montréesParent de% nourrissons avaient des cercles -LTR détectés avant l’initiation de CART avec une concentration médiane de log cpm PBMCs Tableau -Les cercles de LTR se sont désintégrés en parallèle avec le VIH total ADN avec augmentation de la durée de la Figure B de CART et restait détectable mais à des concentrations sensiblement inférieures en /%, /% et /% nourrissons à, et semaines du Tableau cART Nous avons examiné le rapport de la concentration de VIH-ADN au VIH- Les concentrations d’ADN du VIH dans les PBMC totaux étaient corrélées à l’IUPM dans les cellules T CD au repos au bout de quelques semaines, mais pas au bout de quelques semaines. Cependant, les concentrations d’ADN du VIH dépassaient les génomes viraux compétents pour la réplication. , -, et -fold à, et semaines post-cART, respectivement

Tableau Récapitulatif de la relation entre les concentrations de VIH-ADN du virus de l’immunodéficience humaine dans les cellules mononucléaires du sang périphérique et la réplication Cellules CDT au repos chez les nourrissons présentant des taux détectables par les deux mesures Temps de traitement antirétroviral combiné cART Wks Wks N Spearmans ρ du VIH – ADN et réplication ADN compétent P-valeur P ADN-VIH: Reproduction compétente HIV-ADN [IQR] Min-Max,,, Temps de traitement antirétroviral combiné cART Wks Wks N Spearmans ρ de ADN-VIH et réplication ADN-P compétent P-ADN-VIH: ARN-VIH compétent pour la réplication [IQR] Min-Max,,, Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, gamme interquartileView Large

ARN-VIH cellulaire

Avant l’initiation de la TARa, un ARNm, un marqueur général de cellules infectées productivement, a été détecté dans% des nourrissons testés et à une concentration médiane de copies de journal / μg. ; est restée détectable dans /% des nourrissons Figure A et a été moins fréquemment détectée par semaines dans / nourrissons et semaines dans / bébés% Tableau

Tableau Récapitulatif du virus de l’immunodéficience humaine de type messager ARN de type Multiplié et non épissé-avant et au, et semaines de combinaison Traitement antirétroviral Durée de la thérapie antirétrovirale combinée cART Wks Wks Wks Wks log msRNA c / μg ARN total N médiane [IQR] [, ] – [-,] – [-, -] – [-, -] Min-Max, -, -, – -, Détectable [%] / [%] / [%] / [%] / [%] log usRNA c / μg ARN total N Médiane [IQR] Min-Max -, -, -, -, détectable [%] / [%] / [%] / [%] / [%] Durée de la thérapie antirétrovirale combinée cART Wks Wks Wks journal log msARN c / μg ARN total N médiane [IQR] – [-,] – [-, -] – [-, -] Min-Max, -, -, – -, Détectable [%] / [%] / [%] / [%] / [%] log usRNA c / μg ARN total N Médiane [IQR] [, Min-Max -, -, -, -, Détectable [%] / [%] / [%] / [%] / [%] Abréviations: c / μg, copies par microgramme; IQR, intervalle interquartile; ms, multiplier épissé; nous, non épissésView Large

Vue de la figure largeDétail de la désintégration longitudinale des espèces d’ARN du VIH cellulaire suivant le CART A, déclin des cercles d’ARNm B, désintégration des carrés d’ARNp *** P ≤; * P ≤ signification statistique Les lignes pointillées indiquent la limite de détection pour l’analyse de l’ARN. Les symboles ouverts indiquent les mesures d’ARN inférieures à la limite de détection. Abréviations: c / μg, copies par microgramme; cART, thérapie antirétrovirale combinée; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; ms, multiplier épissé; us, unsplicedFigure View largeTélécharger la diapositiveDésintégration longitudinale des espèces d’ARN-VIH cellulaires suivant le TARa, décroissance des cercles d’ARNm B, désintégration des carrés d’ARNp *** P ≤; * P ≤ signification statistique Les lignes pointillées indiquent la limite de détection pour l’analyse de l’ARN. Les symboles ouverts indiquent les mesures d’ARN inférieures à la limite de détection. Abréviations: c / μg, copies par microgramme; cART, thérapie antirétrovirale combinée; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; ms, multiplier épissé; Tableau Dans les semaines de TARV, les concentrations médianes d’ARNp ont diminué de façon significative pour atteindre les copies log / μg d’ARN total mais sont restées détectables dans /% des nourrissons. Figure B Après et semaines de cART, l’ARNsi est resté détectable dans /% et /% enfants, respectivement Tableau Le rapport médian de HIV-usRNA / ADN total avant l’initiation de la TARa était, qui diminuait à, et par, et semaines de TARTE respectivement Table

Tableau Résumé Ratio du type de virus d’immunodéficience humaine ARN non épissés et ADN total à la thérapie antirétrovirale pré-combinée cART et, et semaines après CART chez les nourrissons ayant des taux détectables VIH-ARNt / ADN total Temps de combinaison Traitement antirétroviral cART Wks Wks Wks N Médiane [IQR] Min-Max,,,, VIH- ARNsi / ADN total Temps d’association Traitement antirétroviral cART Wks Wks Wks Nks Médiane [IQR] [ ,] Min-Max,,,, Abréviations: VIH-, virus de l’immunodéficience humaine type; IQR, intervalle interquartile; nous, non épissésView Large

Corrélations entre les marqueurs virologiques et immunitaires de l’infection par le VIH

Les concentrations d’ADN du VIH avant le TARc étaient positivement corrélées avec le délai avant la première suppression virologique: une augmentation du log de l’ADN du VIH avant le TARa était associée à un% de réduction des probabilités% CI,%,%; P-valeur = atteindre une VL indétectable à n’importe quelle semaine en supposant un effet constant de l’ADN du VIH pendant tout le temps de suivi Une valeur de base plus élevée a également été associée à une probabilité plus faible d’atteindre une pVL indétectable. % a diminué les cotes% CI,%,%; P-valeur = d’atteindre une pVL indétectable à n’importe quelle semaine Cependant, aucune association n’a été trouvée entre l’âge à cART et le pourcentage initial de cellules T de CD avec le temps à la suppression virologique. La concentration d’HIV-DNA de Pre-cART était fortement corrélée avec HIV-HIV La concentration d’ADN à toutes les visites d’étude Figure et n’était pas significativement corrélée avec l’âge [r =; Valeur P =], charge virale plasmatique [r =; Valeur P =], ou pourcentage de cellules T CD [r = -; P-value =] à l’initiation de cART

Vue de la figure grandDownload slideCorrélations entre les concentrations d’ADN du VIH pré et post-cART à, et semaines Abréviations: cART, traitement antirétroviral combiné; cpm, copies par million; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; PBMC, cellules mononucléées du sang périphériqueFigure View largeTélécharger une diapositiveCorrélations entre les concentrations d’ADN du VIH pré et post-cART à, et semaines Abréviations: cART, traitement antirétroviral combiné; cpm, copies par million; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; PBMC, cellules mononucléées du sang périphérique Avant l’initiation du TARc, l’ARNm était significativement corrélé avec la concentration d’ADN du VIH [ρ =; P-value =] mais pas pVL [ρ =; P-value =], alors que l’ARN us était corrélé avec les deux pVL [ρ =; Valeur P =] et concentration d’ADN du VIH [ρ =; Les analyses des corrélations entre les espèces d’ARN-VIH et les concentrations d’ADN-VIH étaient limitées en raison des taux indétectables d’ARNm en% des participants à l’étude par semaine et de la disponibilité limitée des échantillons pour l’analyse des ARNm et des ARN

DISCUSSION

les cellules infectées par le VIH étaient fortement corrélées avec les concentrations de cellules infectées par le VIH persistant sous TARV jusqu’à l ‘âge de deux ans et le temps de suppression virologique. Le délai de suppression virologique était également associé à la charge virale plasmatique avant le traitement. Chez les non-suppresseurs, le VIH s’est significativement désintégré au cours des premières semaines, mais il n’a pas diminué de façon significative entre les semaines et les semaines de concentrations de l’ADN du VIH totales non suppressives. dans les PBMC était en grand excès de VIH-réplication compétente – à un nombre estimé de semaines de TARV, mettant l’accent sur les contributions précoces et importantes de génomes défectueux dans la pathogenèse de l’infection par le VIH Une corrélation similaire entre pré et post-cART Des concentrations de cellules infectées par le VIH ont également été signalées chez des enfants qui ont initié un TARa pendant une infection chronique et chez des adultes infectés . Les concentrations d’ADN du VIH et le délai de suppression virologique concordent avec la virémie en cours des cellules à longue durée de vie générées avant le TARc et étayées par des données sur la corrélation avec la virémie résiduelle malgré des années de traitement efficace . Cellules à longue durée de vie en infection périnataleL’augmentation de la durée de la charge virale plasmatique indétectable et la survenue de «blips» au cours de la TARa peuvent représenter une réplication à faible niveau ou une production virale à partir de cellules à longue durée de vie. semaines de cART Les analyses des cercles -LTR, qui sont fréquemment citées comme mesure de la réplication virale en cours , n’ont pas permis de distinguer ceux avec et sans blips des données non montrées. En effet, les cercles -LTR se sont dégradés parallèlement à l’ADN du VIH. chez /% nourrissons pendant des semaines de TARV, suggérant la stabilité des cercles -LTR dans une infection périnatale traitée efficacement Détection à long terme des cercles -LTR w comme observé chez les adultes infectés par le VIH ayant des années de TARV , il est possible que ce sous-produit de l’événement d’intégration avortée ait une longue durée de vie. Auparavant, les transcrits du VIH étaient élevés et corrélés avec l’ADN du VIH et / ou la charge virale plasmatique confirmant l’état transcriptionnellement actif du pool de cellules infectées. des transcrits de msRNA, Tat et Rev, indique généralement la présence de cellules infectées productivement , alors que les transcrits d’ARNi représentent des génomes actifs sur le plan transcriptionnel qui ne mènent pas nécessairement à une infection productive. cART La pertinence clinique de la détection persistante des transcrits d’usRNA par des semaines de cART n’est pas claire Études en Les enfants infectés inatéralement traités tard dans l’enfance ont rapporté la persistance de transcrits non épissés à travers des mois de TARV , et même jusqu’à des années de début de TARV Cependant, la mesure dans laquelle ces transcrits non représentés représentent des transcrits de readthrough ou des transcrits du VIH , n’est pas claire La question de savoir si ces transcrits sont défectueux ou capables de produire des virus nécessitera des recherches plus approfondies car cela sera important pour les stratégies immunitaires visant à réduire les réservoirs de VIH . Transcriptions de VIH-ADN et ARN chez tous les nourrissons à toutes les visites d’étude, en plus de la connaissance du moment de l’infection, qui peut avoir influencé leur dynamique de désintégration Les limitations de volume sanguin excluaient également les analyses quantitatives de l’infection VIH dans les différents sous-ensembles. Cependant, nous avons observé des modèles de désintégration remarquablement similaires dans le temps entre individus. Le rapport entre l’ADN du VIH dans les PBMC et la réplication … Les cellules T CD au repos sont probablement sous-estimées par rapport à la vraie relation Comme le principal type de cellules contribuant au réservoir latent circulant du VIH est le repos des cellules T CD , on s’attend à ce que la concentration d’ADN total soit plus élevée Des pools stables de cellules infectées par le VIH ont été établis en l ‘âge de plusieurs mois chez des nourrissons infectés périnataux qui ont influencé les concentrations de cellules infectées persistant pendant des semaines de TARV et le délai de suppression virologique, bien qu’une proportion substantielle soit défectueuse. mais conservent la capacité de produire des transcrits du VIH non épissés Ces résultats appuient la mise en place précoce de cellules infectées par le VIH à longue durée de vie en infection périnatale qui crée un obstacle précoce à l’éradication du VIH. chronologie nettement plus précoce de CART comme cela a été observé dans le cas de la Mississi enfant ppi

Remarques

Déni de responsabilité Le contenu est uniquement la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des Instituts nationaux de la santé NIHF soutien financier Cette étude a été soutenue par des subventions à DP du NIH RO HD et le Centre de recherche sur le sida de l’Université Johns Hopkins PAI EVC UM-AI GY aimerait reconnaître le soutien de l’analyse statistique du Centre national pour les ressources de recherche et le Centre national pour l’avancement des sciences translationnelles du NIH ULTR. Le soutien global pour l’IMPAACT a été fourni par le National IMPACT. Institut de l’allergie et des maladies infectieuses sous les numéros UMAI IMPAACT LOC, UMAI IMPAACT SDMC et UMAI IMPAACT LC, avec cofinancement de l’Institut national de santé infantile et de développement humain Eunice Kennedy Shriver et l’Institut national de santé mentale Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs : Aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont e a soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués