Diagnostic de l’aspergillose invasive à l’aide d’un dosage au galactomannane: une méta-analyse

Contexte Un test de galactomannane immuno-enzymatique double-enzyme a été approuvé pour la surveillance de l’aspergillose invasive chez les patients immunodéprimés. Nous avons entrepris une méta-analyse pour évaluer l’exactitude d’un test de galactomannane pour le diagnostic de l’aspergillose invasive. pour la recherche et le traitement du cancer ou des critères similaires en tant que norme de référence et données fournies pour calculer la sensibilité et la spécificité ont été inclus Sensibilité et spécificité regroupées et mesures sommaires de précision, Q * le point le plus à gauche sur la courbe récapitulative Les analyses de sous-groupes ont été effectuées pour explorer l’hétérogénéité. Résultats: Vingt-sept études allant de à février ont été incluses. Globalement, le dosage du galactomannane avait une sensibilité de% intervalle de confiance [IC], – et spécificité de% IC , – pour les cas avérés d’infection invasive illosis L’indice de Youden, la moyenne D, et Q * étaient% CI, -,% CI, -, et% CI, -, respectivement, indiquant une précision modérée Les analyses de sous-groupes ont montré que la performance du test différait selon la population de patients et le type de référence Conclusion Le test au galactomannane a une précision modérée pour le diagnostic de l’aspergillose invasive chez les patients immunodéprimés. Le test est plus utile chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques ou ayant subi une transplantation de cellules hématopoïétiques que chez les receveurs de transplantation d’organes pleins. l’impact de la thérapie antifongique, l’évaluation rigoureuse des résultats des tests faussement positifs et l’évaluation de l’utilité de l’essai dans des conditions de non-surveillance sont nécessaires

L’aspergillose invasive survient chez% -% des patients subissant une transplantation de cellules souches allogéniques et chez% -% des patients subissant une greffe d’organe solide Malgré les progrès thérapeutiques, l’IA est associée à une morbidité et une mortalité considérables allant de% à% Les receveurs Le diagnostic d’AI est difficile, car les signes cliniques et radiologiques sont très insensibles ou non spécifiques. La biopsie tissulaire comme moyen de diagnostic est invasive et n’est pas toujours possible, surtout chez les patients thrombocytopéniques. Diagnostic précoce conduisant à l’instauration rapide d’un traitement approprié Le galactomannane est un composant de la paroi cellulaire polysaccharidique qui est libéré par Aspergillus pendant la croissance. Tests diagnostiques initiaux, y compris l’agglutination au latex Pastorex Aspergillus; Sanofi Diagnostics Pasteur présentait une sensibilité médiocre Plus récemment, un ELISA à double sandwich qui incorpore l’anticorps monoclonal EBA spécifique au B-glactofuranose à la fois comme détecteur et accepteur du galactomannane a montré une sensibilité élevée avec un seuil de ng / mL et a été approuvé par le US Food and Drug Administration pour utilisation avec des échantillons de sérum Platelia; Bio-Rad Cependant, les résultats des tests ont été variables et une analyse systématique de l’exactitude globale du test de surveillance de l’AI chez les populations à haut risque n’a pas été entreprise. L’objectif de cette méta-analyse était de caractériser l’utilité clinique de le test Platelia galactomannan pour la surveillance de l’AI chez les populations de patients à haut risque et pour évaluer quelles variables affectent ses performances

Méthodes

Recherche documentaire Deux chercheurs CDP, NS ont recherché indépendamment dans la littérature publiée en anglais et en espagnol en utilisant les bases de données Medline, PubMed, Index cumulatif des soins infirmiers et paramédicaux, et Cochrane Collaboration, du début jusqu’à la fin du mois de février. « Platelia », « galactomannane », « diagnostic », et des combinaisons de ces termes résumés des réunions de la Société américaine des maladies infectieuses, Focus sur les infections fongiques, et InterScience Conférence sur les agents antimicrobiens et la chimiothérapie ont également été examinés. Les auteurs des études originales ont été contactés pour obtenir des informations supplémentaires si les données nécessaires pour calculer la sensibilité et la spécificité n’étaient pas fournies. Critères de sélection des études Nous avons défini des critères pour l’inclusion des études avant l’examen de rapports spécifiques Études de séries de patients qui a utilisé l’Organisation européenne Les critères EORTC / MSG ou des critères similaires pour le diagnostic de l’infection à Aspergillus et qui fournissaient des données pour calculer la sensibilité et la spécificité étaient inclus. Les études de cas et les articles de revue ont été exclus. Pour répondre aux critères de sélection mais avec une population de patients semblant être identique ou chevauchant la population d’une étude similaire , nous avons choisi d’inclure la plus grande des études Études qui ont fourni des données uniquement sur des échantillons de sérum Les études évaluant les performances du dosage du galactomannane sur des échantillons autres que les échantillons sériques ont été exclues, de même que toutes les études évaluant la performance des tests au galactomannane autres que le test de Platelia.

Tableau View largerTélécharger slideEuropean Organisation de recherche et traitement du cancer / Mycoses Groupe d’étude sur les critères de diagnostic de l’aspergillose invasiveTable View largeTélécharger diapositive Organisation européenne de recherche et traitement du cancer / mycoses Groupe d’étude sur le diagnostic de l’aspergillose invasive extraire des données sur les caractéristiques pertinentes La déclaration de la qualité de l’étude a été utilisée pour évaluer la qualité de l’étude Cependant, les études n’ont pas été exclues sur la base de la qualitéNous avons évalué toutes les caractéristiques suivantes: description de la population étudiée, type d’étude prospective ou rétrospective, l’utilisation de critères diagnostiques EORTC / MSG comme référence pour la définition de cas versus d’autres critères similaires, le nombre de patients et de sujets témoins, le nombre et la fréquence des échantillons sériques obtenus, les valeurs seuils pour la définition d’un Platelia positif. résultat du test, l’aveuglement des investigateurs aux résultats, la prévalence de l’AI, la sensibilité, la spécificité, l’utilisation de la thérapie antifongique pendant le test et la présence de biais pouvant avoir influencé les résultats, en particulier le biais d’incorporation, en utilisant un résultat positif au test de galactomannane comme critère de diagnostic. IAStatistique Nous avons calculé la sensibilité et la spécificité regroupées avec CI% séparément pour IA avéré et IA avéré ou probable Des cas d’IA possibles ont été considérés comme négatifs aux fins d’analyse L’hétérogénéité des estimations de sensibilité et de spécificité a été évaluée à l’aide du test Pearson or ou Test exact de FisherPour résumer la capacité diagnostique globale des tests, nous avons calculé la spécificité de sensibilité de l’indice de Youden – et D pour chaque étude. L’indice de Youden est une mesure synthétique de précision intégrant à la fois sensibilité et spécificité brûlure. sur ces moyennesD est un log OU qui est le rapport des chances que une personne qui a une IA aura un résultat de test positif à la probabilité qu’une personne qui n’a pas d’IA aura un résultat de test positif. Pour tenir compte de l’hétérogénéité, nous incluons également une courbe récapitulative ROC de caractéristique de fonctionnement-récepteur en utilisant la méthodologie proposée par Moses. et al par régression linéaire de D sur SD = logitTPR – logitFPR, et S = logitTPR logitFPR, où TPR est le vrai taux positif ou sensibilité, et FPR est le taux ou la spécificité faux-positif Avec l’utilisation de ces résultats, nous puis calculé Q *, où sensibilité = spécificité sur la courbe ROC récapitulative, correspondant au point le plus à gauche sur le ROC récapitulatif, et un% IC pour Q * La mesure récapitulative Q * a été préconisée sur la zone sous le ROC courbe, car elle est significative dans la région ROC du plus grand intérêt Plus les valeurs de l’indice de Youden, D et Q * sont élevées, plus la précision du test est grande, nous avons calculé la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative de l’estimation groupée Nous avons examiné la façon dont la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative ont changé pour les prévalences de,,, et Nous avons exploré la sensibilité et la spécificité en utilisant une gamme de prévalences de -, comme rapporté dans la littérature et résumées par Wheat et al. les raisons de l’hétérogénéité en effectuant des analyses de sous-groupes Nous avons examiné si les caractéristiques de la population de patients, par exemple la présence de malignité hématologique, la réception d’une transplantation d’organe solide ou la réception de greffe de moelle osseuse affectaient la précision diagnostique du test Platelia. le test relatif à l’étalon de référence en stratifiant les études selon celles qui ont utilisé les critères EORTC / MSG versus celles qui ont utilisé des critères similaires mais non identiques Les analyses ont été stratifiées par âge pour estimer la performance du test chez les enfants et les adultes. comparé les statistiques récapitulatives entre les sous-groupes en utilisant l’analyse de la variance -way Toutes les analyses statistiques étaient formé en utilisant le logiciel S-PLUS MathSoft

Résultats

Analyse globale

La figure montre la recherche documentaire menant à la sélection des articles finaux. Les tableaux et montrent les caractéristiques détaillées de ces études. Si l’étude comprenait des enfants et des adultes, mais a été stratifiée selon l’âge. , les données sont présentées séparément pour les enfants et les adultes

Figure Vue largeTélécharger le résumé de l’étude et l’inclusion dans une méta-analyse des études impliquant le diagnostic de l’aspergillose invasive en utilisant un dosage de galactomannane EORTC, Organisation européenne de recherche et de traitement du cancer; MSG, Mycoses Study GroupFigure View largeTélécharger un diaporama Etude d’évaluation et inclusion dans une méta-analyse d’études impliquant le diagnostic d’aspergillose invasive à l’aide d’un test au galactomannane EORTC, Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer; MSG, Groupe d’étude sur les mycoses

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des études incluses dans la méta-analyse du diagnostic de l’aspergillose invasive à l’aide d’un test au galactomannaneTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des études incluses dans la méta-analyse du diagnostic de l’aspergillose invasive à l’aide d’un test au galactomannane

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques et résultats des études incluses dans la méta-analyse du diagnostic de l’aspergillose invasive à l’aide d’un test au galactomannaneTable View largeTélécharger les caractéristiques et résultats des études incluses dans la méta-analyse du diagnostic d’aspergillose invasive à l’aide d’un dosage au galactomannane La population étudiée fournissait des données sur les enfants séparément, incluant les enfants et les adultes, et ne fournissait pas de données. Six études étaient limitées aux receveurs de greffe de moelle osseuse, étaient limitées aux transplantés d’organes solides et étaient limitées aux patients atteints de malignité hématologique. L’étude n’a pas spécifié la population étudiée mais a mentionné que les patients étaient immunodéprimés. Cinq études ont rapporté le seuil de positivité, alors que les études ont utilisé un seuil de, et les études ont utilisé un seuil de quatre études ont indiqué si l’évaluation était faite en aveugle. que dans La formation antifongique a été mentionnée dans des études, mais seule l’étude a analysé l’effet d’un traitement antifongique antérieur ou courant sur l’exécution du test. Les études de Nineteen ont utilisé les critères EORTC / MSG, tandis que les études critères utilisés qui étaient similaires mais non identiques aux critères EORTC / MSG La plupart des études ont montré un certain degré de biais d’incorporation, car Aspergillus galactomannan fait partie de la norme de référence pour le diagnostic de l’IA dans les critères EORTC / MSG. Un test positif au galactomannane ne fait pas partie des critères EORTC / MSG pour les tests IAT éprouvés. Le test a été utilisé pour la surveillance de l’AI dans toutes les études incluses. La fréquence d’échantillonnage variait d’une fois par semaine à deux fois par semaine. données rapportées séparément pour les cas prouvés et les cas probables d’AI, alors que les études ont fourni des données uniquement sur les cas combinés avérés et probables IATable montre la sensibilité et la spécificité du dosage du galactomannane dans l’ensemble et dans les sous-groupes préspécifiés Globalement, la sensibilité du test était% CI, -, et la spécificité était% CI, – Pour les cas avérés et probables, la sensibilité était % CI, -, et la spécificité était% CI, –

Tableau View largeTélécharger diapositive Sensibilité et spécificité du dosage du galactomannane pour le diagnostic de l’aspergillose invasive IATable View largeTélécharger diapositiveDétection et spécificité du galactomannane pour le diagnostic de l’aspergillose invasive IAWe trouvé une hétérogénéité considérable parmi les études P & lt; Pour résumer les études, pour les cas avérés, la sensibilité moyenne était% IC, -, et la sensibilité médiane était intervalle interquartile [IQR], – La spécificité moyenne était% CI, -, et la spécificité médiane était IQR, – Pour les cas avérés cas avérés ou probables, la sensibilité moyenne était% CI, -, et la sensibilité médiane était IQR, – La spécificité moyenne était% CI, -, et la spécificité médiane était IQR – Pour résumer la capacité diagnostique globale du test au galactomannane, nous calculé l’indice de Youden, D et Q * Les résultats sont présentés dans le tableau L’indice moyen de Youden pour les cas avérés était% CI, -, et l’indice médian de Youden était IQR, – Pour les cas prouvés ou probables, l’indice moyen de Youden était% CI, -, et l’indice médian Youden était IQR, – Pour les cas avérés, la moyenne D était% CI, -, et la médiane D était IQR, – Pour les cas prouvés ou probables, la moyenne D était% CI, – et médiane D était IQR – Les valeurs de l’indice de Youden, D, et Q * sont en accord avec m la précision du test

Diapositives de l’analyse du galactomannane pour le diagnostic de l’aspergillose invasive, comparé à la norme de référenceTable View largeTélécharger des mesures de précision et des analyses de sous-groupes pour le dosage du galactomannane pour le diagnostic de l’aspergillose invasive, comparé à la norme de référence * estimation était% CI, – pour les cas avérés et% CI, – pour les cas prouvés ou probables Un graphique récapitulatif ROC, résumant la performance du test au galactomannane pour les patients avec des cas prouvés et les patients avec des cas prouvés ou probables, est montré

Figure vue grandDownload slideRésumé caractéristique-courbe caractéristique de fonctionnement pour le dosage du galactomannane Platelia; Bio-Rad, comparé à l’étalon de référence, pour les cas avérés d’aspergillose invasive A et les cas avérés ou probables d’aspergillose invasive B Chaque point représente une étudeFigure Vue largeTélécharger la diapositiveRésumé caractéristique-courbe opératoire du test au galactomannane Platelia; Bio-Rad, comparé à l’étalon de référence, pour les cas avérés d’aspergillose invasive A et les cas avérés ou probables d’aspergillose invasive B Chaque point représente une étudeLes valeurs prédictives positives et négatives pour une gamme de prévalences sont présentées dans le tableau. Les valeurs prédictives négatives étaient très similaires pour les cas avérés et les cas prouvés ou probables, alors que la valeur prédictive positive semblait être un peu plus élevée pour les cas prouvés ou probables que pour les cas avérés. seul

Tableau View largeTélécharger la diapositive Valeurs prédictives du test du galactomannane pour le diagnostic de l’aspergillose invasive IA, par prevalenceTable View largeTélécharger les valeursprédictives du test du galactomannane pour le diagnostic de l’aspergillose invasive IA, selon la prévalence

Analyses de sous-groupes de cas prouvés

Maladie sous-jacente La sensibilité et la spécificité du test pour les patients atteints de malignité hématologique étaient respectivement de% CI, – et% CI, – respectivement L’indice moyen de Youden, D, et Q * étaient, et, respectivement. et la spécificité étaient% CI, – et% CI, – respectivement, L’indice moyen de Youden, D, et Q * étaient, et, respectivement, Pour les receveurs de transplantations d’organes pleins, la sensibilité et la spécificité du test étaient% IC, – Les résultats du test d’hétérogénéité étaient statistiquement significatifs. Dans l’ensemble, la performance du test variait selon le type de transplantation, avec une performance beaucoup plus faible parmi les organes solides. Chez les receveurs de greffe, comparés aux receveurs de greffe de moelle osseuse ou aux patients atteints de malignité hématologiqueChoix de référence standard Lors de la stratification par référence, nous avons constaté que lorsqu’un Les nalyses se limitaient aux études utilisant les critères EORTC / MSG, la sensibilité et la spécificité du test étaient% CI, – et% IC, -, respectivement. Les études n’utilisant pas les critères EORTC / MSG ont trouvé que la sensibilité et la spécificité du test galactomannane étaient% CI, – et% CI, -, respectivement Les valeurs moyennes de l’indice de Youden, D et Q * étaient, et, respectivement, dans les études utilisant les critères EORTC / MSG Les valeurs moyennes de Youden, D et Q * étaient,, et, respectivement, dans les études n’utilisant pas les critères EORTC / MSG Les différences dans la précision du dosage du galactomannane lorsqu’elles étaient stratifiées par type d’étalon étaient statistiquement significatives P = pour l’indice de Youden et P = pour DAge Lorsque les analyses étaient limitées aux études incluant uniquement les adultes, la sensibilité était% CI, -, et la spécificité était% CI, – La moyenne Youden, D et Q * pour les études des adultes était, et, respectivement, Pour les études fournissant des données sur les enfants, la sensibilité était% CI, -, et la spécificité était% C I, – Les résultats du test d’hétérogénéité étaient significatifs Les valeurs moyennes de Youden, D et Q * étaient, et, respectivement. Le nombre d’études fournissant des données pour les enfants était beaucoup moins élevé que le nombre d’études fournissant des données pour les adultes. valeurs limites pour définir la positivité Les analyses stratifiées par les définitions de seuil de positivité, et ont montré que, globalement, la précision du test au galactomannane s’améliorait avec un seuil plus élevé. Cependant, les différences n’étaient statistiquement significatives que pour les valeurs D la performance du test au galactomannane lorsque les cas probables ont été inclus avec des cas prouvés pour les analyses est présentée dans les tableaux et dans l’ensemble, les résultats ne sont pas très différents, comparés à ceux obtenus pour les cas prouvés seuls

Discussion

L’anticorps monoclonal EBA spécifique à l’ofuranose, à la fois accepteur et détecteur pour le galactomannane, est le plus prometteur Bien que de nombreuses études aient été menées pour déterminer la sensibilité et la spécificité du test chez diverses populations de patients, les résultats sont variables. était de synthétiser la littérature existante sur le dépistage de l’IA chez les patients à haut risque avec le dosage du galactomannane et de calculer des mesures sommaires de précision. Notre principale conclusion était que le test était modérément utile pour la surveillance de l’IA chez les patients hématologiques malins ou transplantés hématologiques Cependant, la performance du test a fortement diminué chez les receveurs de greffes d’organes solides, pour lesquels la sensibilité et la spécificité étaient faibles. Les analyses de sous-groupes ont montré que la sensibilité du test était supérieure lorsqu’un critère de référence autre que les critères EORTC / MSG était utilisé. les différences étaient faibles, reflétant probablement l’exclusion de notre un nalyse d’études utilisant des standards de référence très différents des critères proposés par EORTC / MSGNous avons examiné l’effet de la prévalence de l’IA sur la performance du test La probabilité de pré-test influence fortement les valeurs prédictives de tout test. La valeur prédictive positive augmente avec l’augmentation de la prévalence Le dosage du galactomannane ne doit être utilisé que lorsque la probabilité d’IA est élevée, par exemple dans les populations à risque élevé de neutropénie et de malignité ou dans les populations transplantées. Notre analyse est limitée par l’hétérogénéité conception des études que nous avons analysées Une revue récente a élégamment résumé les défis de l’évaluation du dosage du galactomannane Nous avons tenté de minimiser l’hétérogénéité résultant du choix de l’étalon de référence en exigeant que toutes les études incluses utilisent les critères ou critères EORTC / MSG. similaires aux critères EORTC / MSG pour le diagnostic osis of IA Le choix de la valeur seuil pour définir un résultat positif mérite d’être mentionné Lors du lancement initial de l’ELISA en Europe il y a une dizaine d’années, un taux sérique de coupure a été recommandé dans le manuel du fabricant. Nous avons constaté que la précision du test s’est améliorée avec un seuil plus élevé. Le biais d’incorporation est également préoccupant lorsque le test à l’étude fait partie de la norme de référence Les critères EORTC / MSG incluent un résultat positif au test au galactomannane pour définir les cas probables mais non prouvés; Ainsi, nous avons également effectué des analyses de sous-groupes pour explorer les raisons de l’hétérogénéité constatée dans les analyses principales. Une cause majeure de performance variable des tests peut être un traitement antifongique préalable, qui pourrait entraîner La sensibilité et la spécificité du test de galactomannane par diminution de la biocharge fongique Marr et al ont montré que, chez les receveurs de greffe hématopoïétique, la sensibilité du test de Platelia variait de chez les patients ne recevant pas de traitement antifongique à% chez les patients recevant traitement antifongique Cependant, trop peu d’autres études incluses dans notre analyse ont indiqué si les patients recevaient ou avaient reçu un traitement antifongique au moment où des échantillons de sang ont été prélevés pour le galactomannane, et nous n’avons pas pu effectuer d’analyse de sous-groupe. de résultats de tests de galactomannane faussement positifs ont été récemment rapportés, traitement de pipéracilline-tazobactam en particulier Il est important de reconnaître que, dans toutes les études incluses dans notre analyse, le test au galactomannane a été utilisé pour la surveillance de l’IA avec échantillonnage sérique répété dans une population de patients à haut risque pendant une période définie. Risque élevé L’utilité du test au galactomannane pour le diagnostic d’IA chez les patients présentant des signes et symptômes évocateurs d’AI doit être étudiée et ne peut être déduite des résultats des populations étudiées dans notre analyse. Nous n’avons pas non plus examiné les performances du dosage du galactomannane. Des études supplémentaires sont nécessaires pour examiner les caractéristiques des tests dans d’autres types d’échantillons Enfin, le résultat le plus important dans les études diagnostiques est de savoir si le diagnostic affecte les résultats des patients en termes de mortalité et de morbidité. , et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l’impact des diagnostics précoces Des recherches supplémentaires devraient se concentrer sur l’impact de la thérapie antimicrobienne sur la performance des tests, une évaluation plus rigoureuse des résultats des tests faussement positifs et l’évaluation de l’utilité du test pour améliorer les résultats des patients dans des conditions de non-surveillance.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits