Développer des évaluations des résultats en tant que paramètres pour les essais cliniques d’homologation de médicaments antibactériens: mise à jour du Consortium des biomarqueurs de la Fondation pour les Instituts nationaux de la santé

L’utilisation d’évaluations de résultats bien définies et fiables comme paramètres dans les essais cliniques est un élément important pour déterminer les avantages et les inconvénients des interventions médicales. L’amélioration des paramètres peut mieux définir les avantages pour les patients, permettant une évaluation plus précise de l’efficacité des médicaments et des avantages les décisions de risque; Depuis notre premier rapport, les équipes de projet du Consortium des Biomarqueurs de la Fondation pour les Instituts Nationaux de Santé ont continué à développer des évaluations de résultats pour des utilisations potentielles en tant qu’expériences dans les essais cliniques d’enregistrement de pneumonie bactérienne communautaire et de peau bactérienne aiguë. Infections de la peau et des structures cutanées Par ailleurs, les équipes ont initié un travail similaire dans les indications de pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier et de pneumonie bactérienne associée à un respirateur. Ce rapport fournit une mise à jour des progrès réalisés dans ces maladies

développement de médicaments antibactériens, conception d’essais de non-infériorité, réponse clinique précoce, résultat rapporté par le patient; PROVoir le commentaire éditorial de Toerner et Cox sur les pages «Fournir des thérapies antibactériennes nouvelles, sûres et efficaces aux patients et aux médecins nécessite l’engagement de nombreux intervenants Les organismes de réglementation jouent un rôle important dans l’élaboration d’essais cliniques scientifiquement valides et réalisables. La Food and Drug Administration des États-Unis s’est récemment concentrée sur l’amélioration de la méthodologie pour la conception, la conduite et l’interprétation des essais cliniques d’agents anti-infectieux, en particulier les essais de non-infériorité; utiliser des voies d’approbation accélérées pour les nouveaux anti-infectieux indispensables; et comprendre et incorporer la «voix» du patient dans le processus de développement de médicaments, y compris l’utilisation des résultats déclarés par les patients qui mesurent comment les patients se sentent et / ou fonctionnent en réponse à une intervention thérapeutique. National Institutes of Health FNIH pour aider à faire avancer le processus scientifique de développement des évaluations de résultats bien définis et fiables pour une utilisation dans les essais cliniques dans la pneumonie bactérienne communautaire acquise CABP et les infections bactériennes aiguës de la peau et de la peau ABSSSI Deux ans plus tard, la FDA a demandé une extension du champ d’application de la pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier HABP et de la pneumonie bactérienne associée au ventilateur VABP Ce manuscrit fournit une mise à jour de notre travail dans ces importantes indications de maladies bactériennes

CONTEXTE

Récemment, la FDA a entrepris un examen scientifique approfondi des éléments critiques de la conception d’essais antibactériens, y compris les critères appropriés pour l’utilisation d’un modèle d’essai de non-infériorité. , justification scientifique pour la conception d’essais, et évaluations de résultats bien définies et fiables comme paramètres pour les essais d’homologation, dans un certain nombre d’indications, y compris ABSSSI et CABP Ce travail aiderait également à concevoir plus efficacement des essais de supérioritéHistoriquement, les critères d’efficacité pour l’enregistrement CABP et ABSSSI Les essais étaient basés sur les évaluations globales des cliniciens de la résolution / amélioration des signes et symptômes d’infection après l’achèvement du traitement antimicrobien, avec une composante importante étant le jugement du clinicien quant à savoir si un traitement antimicrobien supplémentaire était nécessaire pour traiter l’infection avec succès. fect basé sur les évaluations globales des cliniciens est plus difficile lorsque les variables cliniques exactes que les cliniciens doivent mesurer sont définies de manière incohérente, ou quand on ne définit pas exactement comment les cliniciens doivent combiner ces variables dans une mesure «d’amélioration» ou de «succès». peut, par exemple, avoir des définitions différentes du changement directionnel ou du succès, et un traitement antimicrobien supplémentaire peut être prescrit pour diverses raisons: manque d’efficacité, effet indésirable ou autre raison Un manque de clarté soulève des problèmes de fiabilité et de reproductibilité des évaluations globales des cliniciens. une plus grande variabilité dans l’évaluation des résultats peut augmenter la taille de l’échantillon nécessaire. une plus grande variabilité dans une variable de résultat mesurée signifie qu’un plus grand nombre d’observations est nécessaire pour obtenir une puissance statistique adéquate pour détecter ou exclure les différences causées par l’essai. résultats centrés sur le patient Les résultats déclarés par les observateurs peuvent être utilisés chez les jeunes enfants qui ne peuvent pas déclarer eux-mêmes Un autre objectif de la FDA était d’identifier des critères d’évaluation bien définis et fiables qui pourraient Cette information est requise pour construire des marges fiables de non-infériorité pour les essais modernes de non-infériorité. Les nouveaux guides de la FDA pour les essais d’homologation ABSSSI et CABP se concentrent donc sur l’évaluation de l’efficacité à un stade précoce. Par exemple, le guide ABSSSI fait référence à des données historiques de l’ère pré-antibiotique des effets du traitement au bout de quelques heures après le début du traitement. Compte tenu de l’incertitude de la FDA quant à la conception d’essais de non-infériorité appropriés, l’Agence demandé au Consortium des biomarqueurs de la FNIH de Élargir des points de référence fiables, bien définis et cliniquement pertinents pour les essais d’homologation dans les CABP et les ABSSSI. Le consortium a accepté de le faire en raison du besoin urgent de santé publique, même si la tâche dépasse ses compétences habituelles liées aux biomarqueurs. L’équipe comprenait des représentants de la FDA, de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, du milieu universitaire, de la Société des maladies infectieuses d’Amérique et des membres de l’équipe individuelle de l’industrie à part le personnel de la SPNI. standardiser l’approche des évaluations de résultats utilisées comme paramètres dans les essais cliniques, fournissant ainsi une meilleure information aux patients et aux cliniciens, augmentant l’efficacité des essais et limitant les coûts, et raccourcissant le temps nécessaire pour apporter de nouveaux antimicrobiens sûrs et efficaces aux patients. les données ont été capturées dans les essais précédents, mais souvent non standardisées Ainsi, les efforts de l’équipe se sont concentrés sur la standardisation des évaluations pour réduire la variabilité et augmenter la fiabilité; En d’autres termes, l’équipe ne devrait pas être perçue comme développant des «points de terminaison» entièrement nouveaux. Ces efforts devraient aider à répondre aux préoccupations exprimées par l’IDSA, entre autres, sur les obstacles au développement de traitements antibactériens améliorés

TRAVAUX ANTÉRIEURS DE LA FNIH EN ABSSSI ET CABP

Une analyse des données des essais cliniques CABP et ABSSSI provenant d’études précédemment réalisées en nature par les membres de l’équipe de projet de la SPNI a donné lieu à une série de recommandations provisoires soumises au FDA en et résumées plus tard dans . Des données historiques et modernes ont confirmé la conclusion de la FDA selon laquelle les effets du traitement antimicrobien sont plus apparents durant les premiers jours de traitement. Selon les données examinées, la FNIH a recommandé des modifications aux paramètres CABP et ABSSSI comme le propose la FDA. Table of Note, l’éditorial de la FDA accompagnant le manuscrit de la FNIH a rassuré les promoteurs pharmaceutiques que la FDA « accepterait l’efficacité en dpoints basés sur l’amélioration des symptômes de CABP et le contrôle de la propagation de la lésion pour l’ABSSSI, même si d’autres travaux sont effectués par la [FNIH] [équipe de projet] sur sa prochaine phase du projet « 

« Un certain nombre de changements candidats à d’autres aspects de la conception d’essais, par exemple, l’analyse primaire, ont été identifiés comme des approches potentielles prometteuses pour améliorer la faisabilité, tout en maintenant la validité scientifique » Méthodologie Principales constatations, conclusions et recommandations de la littérature; L’amélioration progressive de quatre symptômes: toux, dyspnée, douleur thoracique et expectoration au cours de la première période de traitement a été suffisamment documentée pour que l’on puisse proposer une mesure de la réponse précoce. Évaluer la durabilité de la réponse et d’autres événements tardifs, des informations complémentaires devraient être obtenues en évaluant les résultats à un moment précis après la fin du traitement. Ces informations pourraient inclure un critère de réponse tardif similaire au critère traditionnel de test de guérison. Un critère de réponse précoce peut être utilisé pour ancrer un essai de non-infériorité pour cette indication. Le critère de réponse précoce est donc suggéré pour une utilisation possible par la FDA dans l’examen des essais d’homologation et l’approbation des applications dans CABP. effectué « ABSSSI Revue de la littérature; «Le contrôle de la propagation de la lésion à h après la randomisation était suffisamment bien documenté pour qu’une mesure de réponse rapide puisse être proposée. Pour évaluer la réponse soutenue et d’autres événements tardifs, des informations complémentaires devraient être fournies. Ces informations pourraient inclure un critère de réponse tardif similaire au critère d’évaluation COT traditionnel du test de polymérisation, mais plus clairement défini. Bien qu’incomplètement validé dans les conditions d’utilisation proposées et nécessitant des recherches supplémentaires, un indicateur de non-infériorité peut être utilisé pour ancrer une hypothèse de non-infériorité dans un essai pour cette indication. Ainsi, l’équipe de projet soutient un critère d’évaluation primaire fondé sur une réponse précoce à l’examen des essais d’homologation et l’approbation des demandes dans l’ABSSSI. points de temps dans ce domaine est effectuée « HABP Re vue de la littérature «Un paramètre clinique significatif de l’amélioration des symptômes et de la survie chez les patients non ventilés pourrait être basé sur les données historiques de la pneumonie bactérienne acquise dans la communauté, pour lesquelles un traitement antibactérien a un effet thérapeutique important». certaines préoccupations … que la mortalité et d’autres différences entre HABP et VABP suggèrent que ces maladies sont différentes, ce qui signifie que la combinaison des deux dans un seul essai pourrait soulever des problèmes méthodologiques « VABP Revue de la littérature » Malgré les problèmes potentiels de faisabilité La plupart des participants de la DGSPI sont à l’aise avec l’ACM comme critère d’évaluation, en particulier pour le VABP, si la faisabilité de l’essai pouvait être corrigée en changeant d’autres paramètres de conception de l’étude. Les questions en suspens relatives à l’utilisation du MCC portent sur le moment de son évaluation, ainsi que Un des problèmes avec ACM est sa plus faible incidence dans les essais d’enregistrement par rapport à la «vraie vie». Il est supposé que rendre les critères d’exclusion moins restrictifs et augmenter ainsi la gravité de la maladie dans la population enrôlée peut faciliter l’enrôlement. «  » Un certain nombre de changements candidats à d’autres aspects de la conception d’essais, par exemple, l’analyse primaire ont été identifiés comme des approches potentielles prometteuses pour améliorer la faisabilité, tout en maintenant la validité scientifique « Abréviations: ABSSSI; ACM, mortalité toutes causes confondues; CABP, pneumonie bactérienne acquise dans la communauté; FDA, Food and Drug Administration des États-Unis; FNIH, Fondation pour les National Institutes of Health; HABP, pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier; VABP, pneumonie bactérienne associée à un ventilateurVoir GrandLe travail de la FNIH a informé les nouveaux documents d’orientation ABSSSI et CABP de la FDA et a aidé à l’approbation par la FDA de nouveaux agents antimicrobiens tedizolid, oritavancin, dalbavancine pour le traitement des ABSSSI , ainsi que Ces développements ont également stimulé des analyses rétrospectives et prospectives des aspects de la conduite de l’étude opérationnelle du paramètre de réponse précoce, ainsi que sa relation avec les critères traditionnels de fin de thérapie et de test de guérison. les analyses ont confirmé qu’un paramètre de réponse précoce fournit des données cliniquement pertinentes, quantifiables et reproductibles qui justifient des hypothèses de non-infériorité et sont cohérentes avec les observations faites plus tard au cours ou après un traitement permettant des hypothèses de supériorité plus tard dans la maladie

NOUVELLES INITIATIVES DE RECHERCHE DE LA FNIH AU CABP ET À L’ABSSSI

Par la suite, des recherches ont été entreprises pour établir des mesures à court et à long terme bien définies, fiables et reflétant la façon dont les patients se sentent, fonctionnent ou survivent. Matériel supplémentaire L’objectif initial était le développement d’un instrument PRO pour les ABSSSI. un projet similaire pour CABP, et plus récemment pour les instruments HABPPRO capturent la «voix du patient»; c’est-à-dire, mesurer directement la façon dont les patients décrivent et quantifient leurs symptômes d’infection. Les instruments PRO supplémentaires ont été particulièrement intéressants pour la FDA récemment, comme en témoigne la publication de son guide initial sur les mesures PRO et la finalisation de cette orientation dans , La mortalité étant souvent faible avec des traitements efficaces, de nombreux patients qui survivent ressentent toujours des symptômes significatifs, qui peuvent également être positivement influencés par des interventions efficaces. Les premières étapes du développement des instruments PRO comprennent: examen de la littérature et de la recherche qualitative par des entrevues avec des patients et des cliniciens afin de déterminer quels concepts de patients sont importants pour mesurer et élaborer des questions préliminaires fondées sur les résultats des entrevues qualitatives, suivis d’entrevues avec un deuxième groupe indépendant de patients pour déterminer l’exhaustivité et patien Les résultats du développement d’ABSSSI et de CABP PRO sont résumés dans le développement des matériaux supplémentaires en utilisant ABSSSI PRO à titre d’exemple, une méthode de développement en phase a été réalisée avec des patients adultes diagnostiqués avec un ABSSSI au cours des derniers jours aux États-Unis. Des interviews téléphoniques ont été réalisées par des enquêteurs formés à l’aide d’un guide d’entrevue semi-structuré. La génération de concepts et de concepts a également été améliorée grâce à une revue exhaustive de la littérature ABSSSI et à des entrevues avec des cliniciens. Treize patients de sites cliniques ont participé à des interviews d’élicitation de concepts Treize patients ont été diagnostiqués avec un abcès majeur, avec une infection de la plaie et avec de la cellulite Les principaux thèmes abordés comprenaient des signes d’agrandissement, de couleur, de symptômes, etc. , gonflement et impacts sur le fu Les symptômes les plus fréquemment rapportés comprenaient la douleur n =, le gonflement n =, et le drainage ou la fuite sur le site de l’infection n = Les instruments de la CABP et de l’ABSSSI sont maintenant prêts à entrer dans la zone d’infection. Les équipes de projet du Consortium des biomarqueurs de la FNIH ne considèrent pas les instruments PRO comme la seule évaluation des résultats à utiliser comme critère pour les essais d’homologation dans ces indications. Les mesures PRO peuvent être évaluées avec d’autres résultats. , il n’est pas possible de mesurer les symptômes chez les patients incapables de communiquer ou qui sont décédés, donc les mesures PRO sont un complément utile à d’autres résultats tels que la survie et le développement des complications de la maladie, et pourraient être utilisés en plus des évaluations des cliniciens. de la taille de la lésion de l’infection cutanée La disponibilité d’instruments PRO validés et homologués par la FDA La «boîte à outils» d’options pour les promoteurs à utiliser dans les futurs essais d’enregistrement dans ces indications pour mesurer les résultats chez les patients qui survivent mais ont éprouvé des symptômes significatifs En outre, des instruments PRO correctement évalués peuvent être utilisés en dehors des essais cliniques évaluant les interventions médicales. peut être utilisé pour normaliser les mesures dans des études épidémiologiques évaluant l’histoire naturelle et la charge de morbidité, et faire partie de l’élaboration d’échelles de «sévérité» qui pourraient être incluses parmi les critères d’inclusion pour les essais futurs

INITIATIVES EN HABP ET VABP

Les documents d’orientation HABP-VABP antérieurs ont suscité des inquiétudes de la part des parties prenantes concernant les défis logistiques élevés en termes de taille, temps et coût de l’essai. L’accent mis sur la mortalité toutes causes confondues plusieurs jours après le début du traitement a suscité de nombreux commentaires. que les comorbidités seules peuvent avoir un effet important sur les taux de mortalité, bien que les effets antibiotiques de la pneumonie acquise dans la communauté se soient révélés importants et reproductibles De même, la mortalité toutes causes confondues ne mesure pas les effets des interventions sur les symptômes. La question centrale de la faisabilité de l’essai HABP-VABP ne concerne pas seulement le choix du critère d’évaluation principal, mais également d’autres questions interdépendantes de la conception de l’essai, y compris les critères d’inscription, les statistiques et le nombre de patients. populations d’analyse, et taille de l’échantillon Le développement d’évaluations de résultats bien définies et fiables a p L’équipe de la FNIH a préparé un document «Considérations provisoires» de HABP-VABP qui a été soumis au dossier de la FDA dans des documents supplémentaires L’évaluation a permis de réduire la taille des échantillons HABP-VABP sans compromettre l’intégrité scientifique des données produites. Confirmation de la pertinence de la mortalité toutes causes confondues comme critère dans les essais HABP-VABP, mais note ses limites. Les recommandations incluaient, dans certains scénarios, l’enregistrement basé sur un seul essai pivot, l’analyse primaire étant réalisée dans l’analyse en intention de traiter Les travaux ultérieurs comprennent la prise en compte d’un critère de mortalité plus, c’est-à-dire l’utilisation d’une évaluation multicomposante de la mortalité toutes causes, plus certains événements indésirables graves / complications de la maladie clairement pertinents pour les patients. et fonction, comme un empyème pleural ou une insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation mécanique L’effort est basé sur des preuves car il analysera les données fournies en nature par les promoteurs des récents essais HABP-VABP. L’effort le plus récent est le développement d’un instrument PRO pour les essais HABP, une initiative généreusement financée par la FDA elle-même. FDABAA–

AUTRES CONSIDÉRATIONS

L’harmonisation mondiale des paramètres dans les indications CABP et ABSSSI est d’une importance cruciale, car l’Agence européenne des médicaments continue de s’appuyer sur les évaluations globales des résultats par les médecins en fin de traitement. La situation actuelle est problématique pour les promoteurs qui réalisent des essais d’autorisation de mise sur le marché. Développer des critères pour les essais pédiatriques dans ces indications, et probablement d’autres, par exemple, l’ostéomyélite, est également d’une importance vitale, par exemple, un minimum de peau. exigences de taille de l’infection chez les adultes peuvent être impossible et non pertinent à appliquer aux enfants

CONCLUSIONS

Faire progresser la science des évaluations des résultats aide toutes les parties prenantes à prendre de meilleures décisions dans le développement de nouvelles interventions et peut fournir aux patients et aux cliniciens des preuves sur les résultats centrés sur le patient reflétant les avantages et les inconvénients des interventions médicales. Les efforts du Consortium Biomarqueurs du FNIH les dernières avancées dans la science des essais cliniques, tout en répondant aux préoccupations concernant la validité scientifique, la faisabilité et la rigueur de ces études. De nouvelles recommandations fondées sur des preuves pour la conception d’essais et l’introduction de nouveaux instruments PRO représenteront des pas en avant dans l’intégration. nouvelles compréhensions de la science réglementaire dans le cadre réglementaire, au bénéfice des patients et de leurs médecins

Remarques

Remerciements Les conclusions décrites dans ce document représentent les travaux de la Fondation pour les projets du Consortium des biomarqueurs des National Institutes of Health [FNIH] « Développer des paramètres pour les essais cliniques de médicaments pour le traitement de la pneumonie bactérienne communautaire et des infections bactériennes aiguës de la peau et de la peau » Projet CABP-ABSSSI et «Élaboration de paramètres pour les essais cliniques de médicaments pour le traitement de la pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier et de la pneumonie bactérienne associée au ventilateur» Projet HABP-VABP Le travail des deux équipes de projet est grandement apprécié, notamment parce qu’il dépend des généreuses contributions Les membres de l’équipe du projet HABP-VABP sont les suivants: Joseph Toerner, MD, coprésident du MPH; Administration des aliments et des médicaments [FDA]; George H Talbot, MD, coprésident; Infirmous Diseases Society of America, Jeff Alder, Ph.D. Bayer Healthcare, Mari Ariyasu Shionogi, Steve Barrière, PharmD Theravance, Helen Boucher, MD Université Tufts, Colin Broom, MD Nabriva Therapeutics, Michael Brunda, MD Roche, Sue Cammarata, MD Melinta, Tricia Cimms AstraZeneca, Becky Coleman Theravance, Lynn Connolly, MD Achaogène, Edward M Cox, MD FDA; Aaron Dane, MSc AstraZeneca, Anita Das, Ph.D Das Consulting, Dennis Dixon, PhD Instituts nationaux de la santé [NIH] / Institut national des allergies et des maladies infectieuses [NIAID], Mike Dudley, PharmD The Medicines Company, Barry Eisenstein, MD Pharmaciens de Merck, Roger Echols, MD Shionogi, Tarek El-Akkad, MD Actelion, Thomas File, Système de santé MD Summa, Thomas R Fleming, Ph.D. Université de Washington, Dean Follmann, PhD NIH / NIAID, H David Friedland, MD Cerexa , Ian Friedland, MD Achaogen, Nicholas A Kartsonis, MD Merck, Achim Kaufhold, MD, Ph.D. Basilea Pharmaceutica International, Amy Kindrick Roche / Genentech, Marc Lesnick Shionogi, Lily Llorens, Ph.D. Cerexa, Jeff Loutit, MD The Medicines Company, John H Powers, MD École de médecine de l’Université George Washington; Université de Maryland École de médecine, Philippe Prokocimer, MD Cubist Pharmaceuticals / Merck, John H Rex, MD AstraZeneca, Dan Rubin, PhD FDA / Centre d’évaluation des médicaments et de recherche [CDER], Ashley Slagle FDA / CDER, Anthony Suffredini, MD Clinical Centre, NIH, Antoni Torres, MD Université de Barcelone; CIBERES et Hospital Clinic, Larry Tsai, MD Tetraphase, Michele Wible MS Pfizer, Richard Wunderink, MD Northwestern UniversityNous remercions également Oxford Outcomes Group de Icon PLC, y compris Sarah Clifford, Ph.D., Kellee Howard, MA, M.Sc., Todd Saretsky, MPH, et l’équipe PRO pour son travail assidu sur les instruments CABP, ABSSSI et HABP PRO. Soutien financier Le travail de l’équipe du projet HABP-VABP a été soutenu par des contributions financières d’Actelion, Basilea, Bayer, Cubist maintenant Merck, The Medicines Company, Merck, Les données des essais cliniques de Nabriva, Roche et Tetraphase ont été généreusement fournies en nature par Antoni Torres, MD Université de Barcelone, Espagne, Pfizer Inc, Shionogi Pharmaceuticals, et Theravance Inc Les membres de l’équipe du projet CABP-ABSSSI et les sponsors des données d’essais cliniques et / ou un soutien financier généreux ont été reconnus dans notre publicationPotentiel de conflits d’intérêts Au cours des derniers mois, GHT, par l’intermédiaire de Talbot Advisors LLC, a a reçu des honoraires de conseil et / ou de conseil de la part d’Achaogen, d’Actelion, d’Anacor, de Durata, de Cubist, de GlaxoSmithKline, de Nabriva, de Nexcida, de PolyPhor, Sanofi, Sentinella, Shionogi, Theravance et Toyama; détient une participation dans Achaogen, Calixa, Cempra, Durata, Kalyra, Mpex, Nabriva et Nexcida; JH P a été consultant pour AbbVie, Alcon, AstraZeneca, Cardeas, Celgene, Contrafect, Gilead, Johnson & amp; Johnson, Optimer, Novartis, Salix et Trius S C H est un employé de la FNIH Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués