Caractéristiques microbiologiques de l’oritavancine et résultats d’activité du programme de surveillance aux États-Unis

L’oritavancine est en phase finale de développement clinique pour le traitement des infections cutanées et cutanées bactériennes aiguës Ce médicament a démontré une activité puissante contre la concentration minimale inhibitrice des staphylocoques [CMI] pour laquelle% des isolats sont inhibés [MIC], μg / mL, entérocoques MIC , ≤ à μg / mL et streptocoques MIC, ≤ à μg / mL, y compris une activité accrue contre les entérocoques résistants à la vancomycine Au cours du développement clinique de l’oritavancine, il a été démontré que cette molécule se lie aux surfaces en plastique. Les méthodes de microdilution de bouillon de référence et les CMI pour les souches de contrôle de qualité ont été rétablies à l’aide de milieux supplémentés avec un polysorbate tensioactif. Ces expériences ont été suivies de nombreuses expériences pour réévaluer les caractéristiques in vitro de l’oritavancine; Les résultats de ces études sont résumés ici. L’activité de l’oritavancine testée contre une collection de surveillance de résistances de pathogènes cliniques à Gram positif et de sous-populations résistantes en provenance des États-Unis est également présentée, avec un maximum de μg / mL de staphylocoques pour oritavancin indiquent une large utilisation potentielle contre les pathogènes à Gram positif

L’oritavancine est un lipoglycopeptide semi-synthétique dans les dernières étapes du développement clinique pour le traitement des infections bactériennes cutanées et cutanées aiguës. Ce composé, connu auparavant sous le nom de LY, a été initialement développé par Eli Lilly au cours des études d’une série de molécule ressemblant à la vancomycine, chloroérémomycine LY; voir le manuscrit par Zhanel et al dans ce supplément pour plus d’informations sur la structure Dans l’ensemble, la chloroérémomycine possède la même structure de noyau de peptide que la vancomycine, avec un sucre ajouté au résidu d’acide aminé Il a été démontré La chloroérémomycine génère des molécules ayant une activité accrue contre les entérocoques résistants à la vancomycine VRE . Parmi ces séries de molécules, l’oritavancine a été sélectionnée comme candidate potentielle à l’utilisation clinique. Rapports publiés et décrits l’activité in vitro de l’oritavancine testée contre les organismes Gram positif; Ces résultats sont résumés dans le tableau En plus de montrer l’activité bactérienne de l’oritavancine contre les staphylocoques et les streptocoques, ces études ont rapporté des concentrations minimales inhibitrices mesurables CMI – μg / mL pour l’oritavancine avec des tests contre de nombreux ERV spectre et activité de l’oritavancine contre un large éventail d’organismes Gram-positifs aérobies et anaérobies comprenant CIF de Corynebacterium jeikeium pour lesquels% /% d’isolats sont inhibés [CMI /], / μg / mL, CMI de Bacillus cereus, μg / mL, Clostridium CMI, μg / mL, Clostridium perfringens CMI /, / μg / mL, Peptostreptococcus spp CMI /, / μg / mL, COD /, / μg / mL de Propionibacterium acnes et Listeria spp CMI /, ≤ / μg / mL [, ,,]

Tableau Valeurs du CMI de l’oritavancine contre les isolats à Gram positif, avec des méthodes de microdilution en bouillon anciennes et courantes Oritavancin CMI, μg / mLa Ancien organisme de la méthode / Groupe et sous-ensembles résistants Nicas et al. Jones et al Biavasco et al Zeckel et al Noviello et al Méthode actuelle Arhin et al Staphylococcus aureus sensibles à la méthicilline … b résistants à la méthicilline Staphylocoques à coagulase négative Méthicilline sensible … … … résistants à la méthicilline … … … Enterococcus faecalis vacomycine sensible … … résistant à la vancomycine … … … … Enterococcus faecium résistant à la vancomycine … … résistant à la vancomycine … … Streptococcus pneumoniae Sensible à la pénicilline … … ≤ ≤ ≤ résistante à la pénicilline … … ≤ ≤ streptocoques β-hémolytiques Groupe A … … … … Groupe B … … … … … Oritavancine MIC, μg / mLa Ancienne méthode Organisme / Groupe et sous-ensembles résistants Nicas et al [ ] Schwalbe et al Jones et al Biavasco et al Zeckel et al Noviello et al Méthode actuelle Arhin et al Staphylococcus aureus sensibles à la méthicilline … b Méthicilline résistant à la coagulase négative staphylocoques Méthicilline sensible … … … Résistant à la méthicilline … Staphylococcus haemolyticus … … … Enterococcus faecalis Vacomycine sensible … … Vancomycine re sistant … … … … Enterococcus faecium Résistant à la vancomycine … … Résistant à la vancomycine … … Streptococcus pneumoniae Résistant à la pénicilline … … ≤ ≤ ≤ résistant à la pénicilline … … ≤ ≤ streptocoques β-hémolytiques Groupe A … … … … Groupe B … … … … … Abréviation: MIC On a comparé la concentration minimale inhibitrice pour laquelle% d’isolats sont inhibés. Les résultats d’une étude précédente ont été comparés à ceux d’Arhin et al, dans lesquels la méthode actuelle de l’Institut de normes de laboratoire a été appliquée en microdilution avec du polysorbate. Combinaisons de groupes d’organismesView LargeLes premiers rapports sur l’activité in vitro améliorée de l’oritavancine contre les ERV ont été suivis par des enquêtes démo Dans l’ensemble, les expériences précédentes sur la courbe temporelle ont montré que l’oritavancine détruisait rapidement une souche MRSA S aureus résistante à la méthicilline, ne nécessitant que des heures pour diminuer -log dans une colonie viable. La vancomycine a démontré une activité bactéricide contre les souches VRE de type VanA, qui était dépendante de la concentration, suggérant la rétention de l’affinité de liaison de l’oritavancine pour le peptidoglycane modifié ou la présence de mécanismes d’action supplémentaires [ ,], Une étude plus récente, publiée dans, a démontré que cette molécule se lie aux surfaces de matériel de laboratoire en plastique Cette caractéristique non reconnue auparavant, qui n’a pas été abordée dans les études publiées antérieurement qui appliquaient des méthodes quantitatives in vitro plus anciennes, a donné des résultats incohérents. oritavancine contre les staphylocoques dans le tableau, et sous-estimé Le document CLSI MS du Clinical Laboratory Standards Institute et les éditions plus récentes recommandent l’utilisation d’une nouvelle méthode de microdilution de bouillon de référence comprenant un surfactant polysorbate- [P-] at% pour l’essai oritavancin in vitro afin de minimiser la perte de médicament Les résultats de ces études sont résumés dans ce rapport. Les résultats de ces études sont également présentés: les données MIC d’oritavancine obtenues lorsque le médicament a été testé contre une collection de Gram- pathogènes cliniques positifs et sous-ensembles résistants recueillis dans les hôpitaux américains dans le cadre du programme de surveillance antimicrobienne SENTRY –

Méthodes

Revue de littérature

Des études microbiologiques in vitro potentielles ont été recherchées dans la base de données PubMed en utilisant des combinaisons des mots-clés « oritavancin » et « LY ». Les articles relatifs au sujet de cette revue ont été récupérés et résumés, le cas échéant.

Isolats bactériens

Un total d’isolats Gram positifs ont été recueillis pendant et depuis les hôpitaux américains situés dans les régions de recensement dans le cadre du programme de surveillance antimicrobienne SENTRY. Des isolats consécutifs ont été recueillis selon un protocole de prévalence selon des protocoles standards. infection par structure%, ou pneumonie% Seul un isolat par cas provenant d’un épisode infectieux documenté a été inclus. L’identification de l’espèce a été confirmée par des tests biochimiques standards, le séquençage de l’ARN ribosomique Vitek System bioMerieux et / ou S, si nécessaire

Test de sensibilité aux antimicrobiens

Les résultats des CMI pour l’oritavancine et les comparateurs ont été obtenus en utilisant une formulation de panneau de microdilution de bouillon de forme sèche validée. Thermo Fisher Scientific La formulation de forme sèche fournit un CIM d’oritavancine équivalent. Les résultats de la méthode de microdilution en bouillon révisée et approuvée par le CLSI complétée avec% P-MS, Validation des valeurs MIC a été assurée par des tests simultanés des souches de contrôle qualité recommandées par CLSI: Streptococcus pneumoniae ATCC, Enterococcus faecalis ATCC , et S aureus ATCC CMI Les résultats pour les agents oritavancine et comparateurs testés se situaient dans les fourchettes publiées dans le document CLSI MS L’interprétation des résultats du comparateur MIC était conforme aux critères publiés du CLSI Les isolats entérocoques étaient regroupés selon la sensibilité aux glycopeptides Le phénotype VanA était caractérisé par un non-sens céphalosporine, ≥ μg / mL, ≥ μg / mL, alors que les isolats avec un phénotype VanB étaient ceux non sensibles à la vancomycine MIC, ≥ μg / mL mais sensibles à la ticoplanine MIC, ≤ μg / mL, selon les critères du CLSI

RÉSULTATS

Mode d’action

Les étapes finales de la biosynthèse du peptidoglycane impliquent l’incorporation de précurseurs de peptidoglycanes dans la paroi cellulaire existante par extension transglycosylation, suivie d’une transpeptidation de réticulation Les glycopeptides tels que la vancomycine inhibent la biosynthèse du peptidoglycane de la paroi cellulaire bactérienne en se liant au D-Ala-D- Ala du précurseur peptidoglycane, inhibant par conséquent la transglycosylation Des études récentes ont démontré que l’oritavancine possède de multiples mécanismes d’action. Ce médicament partage avec la vancomycine la capacité de bloquer la transglycosylation; Cependant, l’oritavancine exerce également un effet secondaire sur la réticulation En outre, l’oritavancine induit une perméabilisation membranaire ainsi que des modifications de l’intégrité de la membrane lipidique par effondrement du potentiel électrochimique transmembranaire et peut inhiber partiellement la synthèse de l’ARN

Activité bactéricide et cinétique temporelle

Dans une étude cinétique temporelle, McKay et al ont évalué l’activité in vitro de l’oritavancine et des comparateurs vancomycine, teicoplanine, daptomycine et linézolide contre les staphylocoques et les entérocoques. Dans cette étude, l’oritavancine était rapidement bactéricide contre la vancomycine et résistante à la vancomycine. S aureus VRSA et entérocoques Une activité bactéricide supérieure à celle de l’inoculum de départ a été notée en quelques heures contre S. aureus MSSA, SARM et SARV sensibles à la méthicilline aux pics crus libres fCmax ~ μg / mL et creux ~ μg / mL Par ailleurs, l’oritavancine était le seul agent testé à maintenir une activité significative contre la SARV dans ces conditions expérimentales L’activité bactéricide de l’oritavancine était moins prononcée contre les souches VISA intermédiaires de la vancomycine S aureus comparativement au SASM, au SARM. et VRSA; cependant, oritavancin était bactéricide aux heures aux concentrations de médicament approximant fCmax ~ μg / mL pour une dose de -mg Ces données de temps-kill étaient compatibles avec les résultats MBC de concentration bactéricide minimum précédemment obtenus pour oritavancin en présence de P- Oritavancin rapports démontrés MBC / MIC de, et, respectivement, contre VISA, VISA et VRSA hétérogènes, indiquant une activité bactéricide Avec des tests contre entérocoques sensibles à la vancomycine en utilisant des concentrations d’oritavancine approximant la fCmax pour une dose -mg, l’activité bactéricide a été noté à heures L’oritavancine a été testée à des concentrations in vitro similaires à sa fCmax pour une dose de -mg chez l’homme, et une activité bactéricide a été observée entre minutes et heures contre tous les Streptococcus pyogenes. souches testées indépendamment du phénotype de susceptibilité à l’érythromycine

Effets synergiques

L’association d’oritavancine avec la gentamicine, la moxifloxacine ou la rifampicine a exercé une activité synergique et bactéricide pendant des heures contre une souche de MSSA ATCC L’association oritavancine plus gentamicine ou oritavancine plus linézolide n’a pas été synergique avec l’oritavancine. Des souches VISA et VRSA, une activité bactéricide synergique a été observée au point de temps-heure

Time-Killing en phase stationnaire

Il a été démontré que l’oritavancine, la vancomycine et la daptomycine présentaient une activité bactéricide contre une souche exponentielle de croissance de phase MSSA [,,] Cependant, seule l’oritavancine présentait une activité bactéricide au cours d’expériences contre un isolat de MSSA en phase stationnaire . En outre, une activité bactéricide de l’oritavancine a été observée au point de la durée contre toutes les souches testées à une concentration de fCmax pour des doses de – et -mg chez l’humain. , à l’exception des pics libres -mg contre un SARV Parmi les comparateurs, la vancomycine n’a montré qu’une diminution modeste – log de la densité de la souche MRSA, alors que la daptomycine et la rifampine à leur fCmax ont démontré une activité bactéricide contre le même isolat. pas évident pour l’un des comparateurs avec des tests contre les inoculums en phase stationnaire de VRSA

Impact de sérum albumine

Des études ont été réalisées pour évaluer l’influence de fluides biologiques tels que le sérum humain sur l’activité in vitro de l’oritavancine. Ces études ont démontré que le% d’HSA albumine sérique humaine n’augmentait pas les CMI de l’oritavancine contre les souches MSSA, SARM ou VRSA; De plus, les résultats obtenus avec l’oritavancine contre les souches VISA En outre, les résultats d’oritavancine obtenus par des expériences de destruction du SASM, du SARM et du SARV étaient similaires en présence et en l’absence de HSA Lorsque l’oritavancine a été testée contre les entérocoques. en présence de HSA, les valeurs de CMI ont augmenté jusqu’à -fold Parmi les composés testés dans des expériences de time-kill avec HSA, oritavancin était le seul agent à démontrer une activité bactéricide contre une souche E faecalis sensible à la vancomycine aux niveaux de pointe in vivo attendus En outre, une activité bactériostatique a été observée pour l’oritavancine en présence de HSA contre VanA et VanB ERV à la concentration maximale totale. Le linézolide a également démontré une activité bactériostatique contre certaines souches de type VanA et VanB [ ]

Impact des conditions d’essai variables sur les valeurs du CMI de l’oritavancine

Nicas et al ont comparé les résultats des tests de susceptibilité à l’oritavancine contre les entérocoques, obtenus par perfusion cerveau-cœur et au bouillon Mueller-Hinton enrichi en calcium MHB Dans cette étude, on a comparé les résultats des tests de susceptibilité. , les valeurs MIC et CMI de l’oritavancine n’ont pas été affectées par les milieux de croissance avec des tests contre E faecalis et Enterococcus faecium de type VanA. Cependant, les valeurs MIC et CMI d’oritavancine obtenues par perfusion cerveau-cœur étaient généralement inférieures à celles de MHB contre les tests de dilution en gélose d’entérocoques VBB résistants à la vancomycine et à la vancomycine résistants à la vancomycine obtenus par dilution en gélose; résultats généralement supérieurs à la méthode de microdilution en bouillon Les variations de CMI parmi les rapports antitavancine antérieurs indiquaient la méthode, les suppléments et les conditions d’essai pourrait influencer les résultats des tests de sensibilité Tableau Au cours du développement de in vitro o les méthodes d’essai de la dalbavancine, une étude pivotale décrivait l’application de P- P- comme surfactant et émulsifiant non ionique et a été largement utilisée dans les panneaux de sensibilité préparés commercialement comme agent de dispersion pour de nombreux composés. Les tests de microdilution en bouillon qui seraient bientôt adoptés par d’autres sociétés pharmaceutiques lors du développement de composés similaires de type glycopeptidique expérimental [.] Par la suite, Arhin et al ont étudié les effets de P- lors des tests de sensibilité aux antimicrobiens. L’addition de P- a fourni des résultats plus reproductibles et une diminution remarquable des valeurs de la CMI de l’oritavancine contre les souches témoins de S aureus -fold et E faecalis-pliées par rapport à celles de l’oritavancine et de l’oritavancine. ceux obtenus sans supplémentation En revanche, l’oritavancin Les valeurs de CMI ont été minimalement affectées par P- avec l’ATCC S pneumoniae, car les constituants présents dans le sang de cheval lysé agissent comme surfactant. Ces résultats de l’étude ont conclu qu’une supplémentation en P est nécessaire lors de la dissolution, de la dilution et du dosage du médicament. in vitro, oritavancine MIC; une méthode révisée de microdilution en bouillon a été établie . L’acceptation généralisée d’une nouvelle procédure pour le test MIC in vitro de l’oritavancine a conduit à une réévaluation des intervalles CMI MIC pour les souches de référence de S aureus, E faecalis et S pneumoniae. Par conséquent, les gammes MIC QC mises à jour différaient grandement de celles précédemment publiées dans le document MS CLSI . On a également déterminé l’impact de conditions d’essai variables telles que le temps d’incubation, l’incubation. Microdilution en bouillon La microdilution en bouillon n’a été affectée par aucune de ces conditions, à l’exception des concentrations inoculées d’unités formant des colonies / mL pour les souches S aureus et E faecalis ATCC

Baseline et Oritavancin In Vitro MIC Résultats

Réévaluation des résultats MIC de base

Après la reconnaissance de l’exigence d’une supplémentation en P pour les tests de sensibilité à l’oritavancine et l’établissement d’une nouvelle méthode de microdilution en bouillon avec des intervalles QC QC, il est devenu évident que les rapports avant [-,,] sous-estimaient la puissance in vitro du médicament. Ces études ont montré une diminution des valeurs de la CMI de l’oritavancine avec des tests contre les isolats cliniques de staphylocoques et d’entérocoques, des diminutions similaires à celles décrites pour les souches ATCC QC . Les valeurs de CMI pour E faecalis, E faecium et CoNS staphylocoques coagulase négative ont diminué – comparées à celles obtenues sans supplémentation en P, tandis que les CMI de l’oritavancine contre S aureus ont diminué – en présence de supplément P – P – avait peu d’effet sur les valeurs de la CMI de l’oritavancine pour les isolats cliniques de streptocoques Les valeurs de CMI ancin obtenues à partir d’enquêtes antérieures et celles d’Arhin et al , qui ont étudié la puissance de l’oritavancine en présence de P- contre des isolats cliniques collectés auprès de laboratoires américains et européens pendant –

Activité Oritavancin: Programme de surveillance américain –

Depuis, le spectre et l’activité antimicrobienne de l’oritavancine ont été contrôlés contre des isolats cliniques Gram positifs collectés dans des hôpitaux américains et européens dans le cadre du programme de surveillance antimicrobienne SENTRY. Cette étude résume les résultats de l’activité oritavancine contre les pathogènes à Gram positif. – Oritavancin MIC /, / μg / mL montré des puissances similaires contre S aureus et CoNS, qui inhibaient tous les isolats à ≤ μg / mL Tableau En outre, oritavancin MIC résultats ne sont pas affectés par phénotypes de susceptibilité, tels que la résistance à la méthicilline, ou dans les tests contre Les souches MRSA de table affichant des valeurs de CMI plus élevées pour la vancomycine μg / mL ont démontré une CMI oritavancine modale et une CMI modale μg / mL légèrement plus élevée que celle des isolats avec des CMI de vancomycine plus faibles et des CMI modales, les deux μg / mL

Tableau Distribution de Concentration Minimale Inhibitrice d’Oritavancine Testée contre les Espèces / Groupes Gram-Positifs et les Sous-groupes Résistants, Soumis dans le cadre du Programme de Surveillance Antimicrobienne SENTRY – CMI, μg / mL Nombre Cumulé% Inhibé au CMI Organismes / Groupes et Sous Résistances Non Testés%% ≤ μg / mL μg / mL μg / mL μg / mL μg / mL μg / mL μg / mL μg / mL Staphylococcus aureus Cicmomycine sensible à la méticilline CMI, ≤ μg / mL Ciclomycine MIC, μg / mL Vancomycine résistante à la méticilline MIC, ≤ μg / mL de vancomycine MIC, μg / mL de staphylocoques à coagulase négative Enterococcus faecalis résistants à la vancomycine VanB VanA Enterococcus faecium Vancomycine sensible ≤ ≤ VanB ≤ ≤ VanA Streptococcus pneumoniae sensible à la pénicilline ≤ ≤ pénicilline non sensible ≤ ≤ pénicilline et érythromycine non sensible ≤ ≤ viridans streptocoques du groupe pénicilline ≤ pénicilline non sensibles B streptocoques β-hémolytiques Groupe A Groupe B Groupe C Groupe F ≤ ≤ Groupe G CMI, μg / mL Nombre Cumulé% Inhibé à CMI Organismes / Groupe et Sous-groupes résistants Non Testé%% ≤ μg / mL μg / mL μg / mL μg / mL μg / mL μg / mL μg / mL μg / mL Staphylococcus aureus Vacomycine sensible à la méthicilline CMI, ≤ μg / mL Ciclomycine CMI, μg / mL Cicmycine résistante à la méticilline CMI, ≤ μg / mL Ciclomycine MIC, μg / mL Staphylocoques à coagulase négative Enterococcus faecalis Vancomycine sensible VanB VanA Enterococcus faecium Vancomycine sensible ≤ ≤ VanB ≤ ≤ VanA Streptococcus pneumoniae sensible à la pénicilline ≤ ≤ pénicilline non sensible ≤ ≤ pénicilline et érythromycine non sensible ≤ ≤ viridans groupe streptocoque sensible à la pénicilline ≤ pénicilline non susceptible de recevoir des streptocoques β-hémolytiques Groupe A Groupe B Groupe C Groupe F ≤ ≤ Groupe G Abréviation : CMI, concentration minimale inhibitrice aLes valeurs du CMI modal sont indiquées en gras

Tableau Activité antimicrobienne de l’oritavancine et des agents antimicrobiens de comparaison contre Staphylococcus aureus et Staphylocoques à coagulase négative, présentée dans le cadre du programme de surveillance antimicrobienne de SENTRY – Concentration inhibitrice minimale, μg / mL Organisme / Phénotype non testé et agent antimicrobien%% Plage% sensible /% Resistanta Saureus sensible à la méthicilline Oritavancine ≤ à … / … b Vancomycine ≤ à / Teicoplanine ≤ ≤ ≤ à / Daptomycine ≤ à / … Linézolide – / Erythromycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Clindamycine ≤ ≤ ≤ à & gt; / Levofloxacine ≤ ≤ à & gt; / Tétracycline ≤ ≤ ≤ à & gt; / Triméthoprime-sulfaméthoxazole ≤ ≤ ≤ à & gt; / S aureus résistant à la méthicilline Oritavancin ≤ à … / … Vancomycine – / Teicoplanine ≤ ≤ ≤ à / Daptomycine – / … Linézolide à & gt; / Erythromycine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Clindamycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Tétracycline ≤ ≤ ≤ à & gt; / Triméthoprime-sulfaméthoxazole ≤ ≤ ≤ à & gt; / Staphylocoques à coagulase négative Oritavancine ≤ à … / … Oxacilline & gt; & gt; ≤ à & gt; / Vancomycine ≤ à / téicoplanine ≤ ≤ à & gt; / Daptomycine ≤ à / … Linezolid à & gt; / Erythromycine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Clindamycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine & gt; ≤ à & gt; / Tétracycline ≤ & gt; ≤ à & gt; / Triméthoprime-sulfaméthoxazole ≤ & gt; ≤ à & gt; / Concentration minimale inhibitrice, μg / mL Organisme / Phénotype Non Testé et Agent antimicrobien%% Gamme% Susceptible /% Résistanta Saureus sensible à la méthicilline ≤ à … / … b Vancomycine ≤ à / Teicoplanine ≤ ≤ ≤ à / Daptomycine ≤ à / … Linezolid – / Erythromycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Clindamycine ≤ ≤ ≤ à & gt; / Levofloxacine ≤ ≤ à & gt; / Tétracycline ≤ ≤ ≤ à & gt; / Triméthoprime-sulfaméthoxazole ≤ ≤ ≤ à & gt; / S aureus résistant à la méthicilline Oritavancin ≤ à … / … Vancomycine – / Teicoplanine ≤ ≤ ≤ à / Daptomycine – / … Linézolide à & gt; / Erythromycine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Clindamycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Tétracycline ≤ ≤ ≤ à & gt; / Triméthoprime-sulfaméthoxazole ≤ ≤ ≤ à & gt; / Staphylocoques à coagulase négative Oritavancine ≤ à … / … Oxacilline & gt; & gt; ≤ à & gt; / Vancomycine ≤ à / téicoplanine ≤ ≤ à & gt; / Daptomycine ≤ à / … Linezolid à & gt; / Erythromycine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Clindamycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine & gt; ≤ à & gt; / Tétracycline ≤ & gt; ≤ à & gt; / Triméthoprime-sulfaméthoxazole ≤ & gt; ≤ à & gt; / ACritères de sensibilité publiés par le Clinical Laboratory Standards Institute M-S; bLes bips indiquaient qu’aucun point de rupture n’était disponible.

≤ à / vancomycine – / téicoplanine ≤ ≤ ≤ à / daptomycine ≤ à / … Linézolide – / érythromycine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine & gt; ≤ à & gt; / Tétracycline & gt; & gt; ≤ à & gt; / Quinupristin-dalfopristin & gt; & gt; ≤ à & gt; / Enterococcus faecium Oritavancine ≤ ≤ ≤ à … / … Ampicilline & gt; & gt; ≤ à & gt; / Vancomycine – / téicoplanine ≤ ≤ ≤ à / daptomycine à & gt; / … Linezolid – / Erythromycine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Tétracycline ≤ & gt; ≤ à & gt; / Quinupristin-dalfopristin & gt; ≤ à & gt; / VanA E faecalis Oritavancin résistant à la vancomycine – … / … Ampicilline ≤ ≤ à / Vancomycine & gt; & gt; & gt; / Teicoplanin & gt; & gt; & gt; / Daptomycine ≤ à / … Linézolide – / Erythromycine & gt; & gt; à & gt; / Levofloxacine & gt; & gt; à & gt; / Tétracycline & gt; & gt; ≤ à & gt; / Quinupristin-dalfopristin & gt; & gt; à & gt; / E faecium Oritavancin ≤ à … / … Ampicilline & gt; & gt; & gt; / Vancomycine & gt; & gt; & gt; / Teicoplanin & gt; & gt; à & gt; / Daptomycine ≤ à / … Linezolid à & gt; / Erythromycine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine & gt; & gt; & gt; / Tétracycline & gt; ≤ à & gt; / Quinupristine-dalfopristine ≤ à & gt; / VanB E faecalis Oritavancin ≤ à … / … Ampicilline ≤ ≤ à / Vancomycine & gt; & gt; à & gt; / Teicoplanine ≤ ≤ ≤ / Daptomycine ≤ à / … Linézolide – / Érythromycine & gt; & gt; à & gt; / Levofloxacine & gt; & gt; & gt; / Tétracycline & gt; & gt; ≤ à & gt; / Quinupristin-dalfopristin & gt; & gt; & gt; / E faecium Oritavancine ≤ ≤ ≤ à … / … Ampicilline & gt; & gt; & gt; / Vancomycine & gt; & gt; à & gt; / Teicoplanine ≤ ≤ à / Daptomycine – / … Linézolide – / Erythromycine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine & gt; & gt; & gt; / Tétracycline ≤ & gt; ≤ à & gt; / Quinupristine-dalfopristine – / Concentration minimale inhibitrice, μg / mL Organisme / Phénotype Non Testé et Agent antimicrobien%% Gamme% Susceptible /% Résistanta Entérocoque faecalis Oritavancine ≤ à … / … b Ampicilline ≤ ≤ à / Vancomycine – / Teicoplanine ≤ ≤ ≤ à / Daptomycine ≤ à / … Linézolide – / Erythromycine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine & gt; ≤ à & gt; / Tétracycline & gt; & gt; ≤ à & gt; / Quinupristin-dalfopristin & gt; & gt; ≤ à & gt; / Enterococcus faecium Oritavancine ≤ ≤ ≤ à … / … Ampicilline & gt; & gt; ≤ à & gt; / Vancomycine – / téicoplanine ≤ ≤ ≤ à / daptomycine à & gt; / … Linezolid – / Erythromycine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Tétracycline ≤ & gt; ≤ à & gt; / Quinupristin-dalfopristin & gt; ≤ à & gt; / VanA E faecalis Oritavancin résistant à la vancomycine – … / … Ampicilline ≤ ≤ à / Vancomycine & gt; & gt; & gt; / Teicoplanin & gt; & gt; & gt; / Daptomycine ≤ à / … Linézolide – / Erythromycine & gt; & gt; à & gt; / Levofloxacine & gt; & gt; à & gt; / Tétracycline & gt; & gt; ≤ à & gt; / Quinupristin-dalfopristin & gt; & gt; à & gt; / E faecium Oritavancin ≤ à … / … Ampicilline & gt; & gt; & gt; / Vancomycine & gt; & gt; & gt; / Teicoplanin & gt; & gt; à & gt; / Daptomycine ≤ à / … Linezolid à & gt; / Erythromycine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine & gt; & gt; & gt; / Tétracycline & gt; ≤ à & gt; / Quinupristine-dalfopristine ≤ à & gt; / VanB E faecalis Oritavancin ≤ à … / … Ampicilline ≤ ≤ à / Vancomycine & gt; & gt; à & gt; / Teicoplanine ≤ ≤ ≤ / Daptomycine ≤ à / … Linézolide – / Érythromycine & gt; & gt; à & gt; / Levofloxacine & gt; & gt; & gt; / Tétracycline & gt; & gt; ≤ à & gt; / Quinupristin-dalfopristin & gt; & gt; & gt; / E faecium Oritavancine ≤ ≤ ≤ à … / … Ampicilline & gt; & gt; & gt; / Vancomycine & gt; & gt; à & gt; / Teicoplanine ≤ ≤ à / Daptomycine – / … Linézolide – / Erythromycine & gt; & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine & gt; & gt; & gt; / Tétracycline ≤ & gt; ≤ à & gt; / Quinupristin-dalfopristin – / aCritères de sensibilité publiés par le Clinical Laboratory Standards Institute M-S; bLes bips indiquaient qu’aucun point de rupture n’était disponible.

Tableau Activité antimicrobienne de l’oritavancine et des agents antimicrobiens de comparaison contre les isolats cliniques streptococciques des États-Unis, soumis dans le cadre du programme de surveillance antimicrobienne SENTRY – Concentration inhibitrice minimale, μg / mL Organisme / phénotype non testé et antimicrobien%% Gamme% sensible /% Résistanta Streptococcus pneumoniae Oritavancin ≤ ≤ ≤ à … / … b Vancomycine ≤ ≤ ≤ / … Pénicilline ≤ ≤ à / / c Ceftriaxone ≤ ≤ à / Érythromycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Clindamycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine ≤ à & gt; / Tétracycline ≤ & gt; ≤ à & gt; / Linezolid ≤ à / … Triméthoprime-sulfaméthoxazole ≤ & gt; ≤ à & gt; / Viridans groupe streptocoques Oritavancine ≤ ≤ à … / … Vancomycine ≤ à / … Daptomycine ≤ à / … Pénicilline ≤ à / Erythromycine & gt; ≤ à & gt; / Clindamycine ≤ ≤ à & gt; / Levofloxacine ≤ à & gt; / Tétracycline ≤ & gt; ≤ à & gt; / Linezolid – / … Streptocoques β-hémolytiques Oritavancine ≤ à … / … Vancomycine ≤ à / … Daptomycine ≤ à / … Pénicilline – / … Érythromycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Clindamycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine ≤ ≤ à & gt; / Tétracycline & gt; ≤ à & gt; / Linezolide ≤ à / … Concentration minimale inhibitrice, μg / mL Organisme / Phénotype Non Testé et Agent antimicrobien%% Gamme% Sensible /% Résistanta Streptococcus pneumoniae Oritavancine ≤ ≤ ≤ à … / … b Vancomycine ≤ ≤ ≤ / … Pénicilline ≤ ≤ à / / c Ceftriaxone ≤ ≤ à / Érythromycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Clindamycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine ≤ à & gt; / Tétracycline ≤ & gt; ≤ à & gt; / Linezolid ≤ à / … Triméthoprime-sulfaméthoxazole ≤ & gt; ≤ à & gt; / Viridans groupe streptocoques Oritavancine ≤ ≤ à … / … Vancomycine ≤ à / … Daptomycine ≤ à / … Pénicilline ≤ à / Erythromycine & gt; ≤ à & gt; / Clindamycine ≤ ≤ à & gt; / Levofloxacine ≤ à & gt; / Tétracycline ≤ & gt; ≤ à & gt; / Linezolid – / … Streptocoques β-hémolytiques Oritavancine ≤ à … / … Vancomycine ≤ à / … Daptomycine ≤ à / … Pénicilline – / … Érythromycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Clindamycine ≤ & gt; ≤ à & gt; / Levofloxacine ≤ ≤ à & gt; / Tétracycline & gt; ≤ à & gt; / Linezolide ≤ à / … aCritères de sensibilité publiés par le Clinical Laboratory Standards Institute M-S; bLes bips indiquaient qu’aucun point de rupture n’était disponible Des points de rupture pour la pénicilline orale V pénicilline V ont été appliqués contre S pneumoniae Les résultats de sensibilité entre parenthèses sont ceux obtenus avec l’utilisation des points de rupture de thérapie parentérale non méningéeVueOritavancine était efficace contre la MIC sensible à la vancomycine /, ≤ / ≤ μg / mL et VanB résistant à la vancomycine; CMI /, ≤ / ≤ μg / mL isolats d’E faecium Tableau De même, une activité équivalente a été observée pour l’oritavancine lorsqu’elle a été testée contre la MIC /, / μg / mL sensible à la vancomycine et la vanB résistante à la vancomycine; MIC /, / μg / mL isolats de E faecalis VanA E faecium et E faecalis, cependant, ont montré des valeurs de MIC d’oritavancine MIC /, / et / μg / mL, respectivement ≥-fois supérieures à leurs contreparties sensibles respectives MIC /, ≤ / ≤ et En général, l’oritavancine présentait une activité prononcée contre les streptocoques, inhibant tous les S pneumoniae, les streptocoques du groupe des viridiens et les streptocoques β-hémolytiques à ≤, ≤ et ≤ μg / mL, respectivement. Tableau En outre, les phénotypes de susceptibilité Comme la résistance à la pénicilline et / ou à l’érythromycine, l’oritavancine est plus active contre les streptocoques β-hémolytiques du sérogroupe F MIC /, ≤ / ≤ μg / mL que contre les sérogroupes A, B, C ou G MIC /, / μg / mL

Activité de l’oritavancine par rapport aux comparateurs: Programme de surveillance des États-Unis –

Lors de tests contre SARM, oritavancin MIC /, / μg / mL était plus actif que la daptomycine MIC /, / μg / mL, – plus actif que la vancomycine MIC /, / μg / mL, et – plus actif que linezolid MIC /, / μg / mL Tableau De même, l’oritavancine MIC /, / μg / mL était plus active que la daptomycine MIC /, / μg / mL, –plus plus active que la linézolide MIC /, / μg / mL et – Les autres agents de comparaison ont montré une activité limitée lorsqu’ils ont été testés contre le SARM ou le CoNS, à l’exception de la tétracycline et du triméthoprime-sulfaméthoxazole, qui ont montré une couverture plus élevée lorsqu’ils ont été testés contre le SARM. Souches ≥% sensibles aux critères CLSI Testé contre E faecalis sensible à la vancomycine, l’oritavancine MIC /, / μg / mL avait une valeur MIC inférieure à celle de l’ampicilline MIC /, ≤ / μg / mL, vancomycine MIC /, / μg / mL, daptomycine MIC /, / μg / mL, et linézolide MIC /, / μg / mL Tableau De même, oritavancine MIC /, ≤ / ≤ μg / mL une valeur CMI ≥ -2 fois plus faible que la CMI de la vancomycine / μg / mL, CMI de la daptomycine / μg / mL et CMI linéalolide / μg / mL contre E faecium sensible à la vancomycine Oritavancine CMI /, / μg / mL activité antimicrobienne – plus élevée que celle de l’ampicilline CMI /, ≤ / μg / mL, CMI /, / μg / mL de daptomycine et CMI de linézolide /, / μg / mL contre la table E faecalis de type vanA résistante à la vancomycine De type VAA faecium, l’oritavancine a été plus puissante que la quinupristine-dalfopristine MIC /, / μg / mL, la linézolide MIC /, / μg / mL et la daptomycine MIC /, / μg / mLOverall,%,% et% de S pneumoniae étaient résistants à la pénicilline en utilisant les critères CLSI points de rupture pour le traitement parentéral pour non méningite ≥ μg / mL, la thérapie parentérale pour la méningite ≥ μg / mL, et la thérapie orale ≥ μg / mL, respectivement Tableau En outre,%, et% de S pneumoniae étaient résistants à la ceftriaxone, à la clindamycine et à l’érythromycine, respectivement à la vancomycine% sensible, à la lévofloxacine% sensible et à linez ≤ / μg / mL a montré une valeur de CMI – inférieure à celle des comparateurs CMI de la clindamycine /, ≤ / μg / mL, CMI de la pénicilline / μg / mL mL, daptomycine MIC /, / μg / mL, VANCOMYCINE MIC /, / μg / mL, et linézolide MIC /, / μg / mL lors de tests contre les streptocoques du groupe viridans Tableau Oritavancin MIC /, / μg / mL et pénicilline MIC /, / μg / mL étaient les composés les plus actifs contre les streptocoques β-hémolytiques Tableau

DISCUSSION

Oritavancin a clairement démontré une activité antimicrobienne prometteuse, qui inclut l’activité in vitro contre les ERV Comme décrit ci-dessus, les résultats de l’oritavancine MIC rapportés précédemment ont montré une variabilité interlaboratoire significative, plus tard attribuée au manque de protocoles standards traitant de la propension de l’oritavancine à se lier aux Depuis la reconnaissance de cette caractéristique d’essai et l’établissement d’une méthode de microdilution de bouillon de référence révisée, l’activité antimicrobienne in vitro de l’oritavancine a été réévaluée et normalisée [,,] Études in vitro antérieures – Tableau démontrant des résultats de – μg / mL oritavancine a été testé contre les staphylocoques. Cependant, des valeurs de CMI initiales entre et μg / mL ont été rapportées plus tard De même, les valeurs de CMI rapportées pour l’oritavancine testée en l’absence de P- contre entérocoques étaient – μg / mL Tableau, alors que la nouvelle méthode fournissait oritavancine avec des plages MIC et μg / mL L’oritavan L’activité de l’oritavancine rapportée précédemment peut être décrite comme étant comparable à celle de la vancomycine avec un pouvoir différenciant vis-à-vis des ERV. Le développement d’une nouvelle méthode de microdilution de bouillon de référence plus précise a changé la compréhension de l’activité de l’oritavancine, car les valeurs de la CMI de l’oritavancine pour les staphylocoques et les entérocoques diminuent, en moyenne, par – par conséquent, il est important de souligner que des modifications de la méthode de référence sont nécessaires pour maintenir la concentration d’oritavancine Ces modifications de la méthode n’impliquent pas nécessairement une plus grande efficacité in vivo pour l’oritavancine. Une autre caractéristique distinctive de l’oritavancine est son activité antimicrobienne contre les bactéries en phase stationnaire par rapport à la vancomycine et aux composés d’autres composés chimiques. âes, y compris les lipopeptides, les oxazolidinones et les ansamycines La découverte de l’activité bactéricide de l’oritavancine contre les cellules en phase stationnaire corrobore la présence de mécanismes d’action supplémentaires. Les effets de l’oritavancine sur l’intégrité membranaire jouent probablement un rôle important sur son activité bactéricide. En revanche, l’absence d’activité de la vancomycine dans ces systèmes, où la croissance cellulaire est limitée, est corrélée à un mode d’action unique et à la nécessité d’une division de la paroi cellulaire pour activer la vancomycine avec une activité bactéricide. Enfin, ce rapport décrit une activité d’oritavancine efficace équivalente ou supérieure à celle des agents antimicrobiens de comparaison avec des tests sur de nombreuses espèces d’organismes contemporains collectés dans les hôpitaux américains. Cette activité bactérienne accrue est probablement due à une combinaison n des modes d’action qui donnent à l’oritavancine des caractéristiques in vitro attrayantes qui la distinguent des autres composés glycopeptidiques. Les essais cliniques de phase avec une stratégie de dosage optimisée évalueront l’efficacité et la tolérance du traitement par oritavancine contre les infections à Gram positif et détermineront si les caractéristiques in vitro récemment reconnues et caractérisées se traduisent par des résultats cliniques favorables

Remarques

Remerciements

Les auteurs souhaitent remercier le personnel suivant aux Laboratoires JMI: Un Petit, D J Biedenbach, G J Moet, L M Deshpande, M Castanheira, M G Stilwell, P Strabala, et P R Rhomberg pour le support technique et l’assistance manuscrite.

Supplément de parrainage

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Oritavancin pour le traitement des infections gram-positives graves », parrainé par The Medicines Company

Conflits d’intérêts potentiels

REM, DJF, HSS et RNJ sont employés de JMI Laboratories, qui a reçu des subventions de recherche et / ou éducation de Achaogen, Anacor, API, Astellas, AstraZeneca, Bayer, bioMerieux, Becton Dickinson, Cempra, Cerexa, Cosmo Technologies, Cubist, Destiny Pharma, Enanta, GlaxoSmithKline, Johnson & amp; Johnson Ortho McNeil, LegoChem Biosciences, Meiji Seika Kaisha, Microphage, Mpex, Nabriva, Novartis, Ordway, Paratek, Pfizer Wyeth, PPD Therapeutics, Premier groupe de recherche, Seachaid Pharmaceuticals, Shionogi USA, The Medicines Company, Theravance, TREK Diagnostics, VenatoRx Pharmaceuticals , Vertex Pharmaceuticals, et d’autres sociétés Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués