AWARE Ceftaroline Surveillance Program -: Tendances des profils de résistance chez Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis aux États-Unis

Ceftaroline fosamil, la forme promédicament du métabolite actif ceftaroline, est une nouvelle céphalosporine parentérale à large spectre avec une activité antibactérienne contre les agents pathogènes respiratoires courants Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis et Staphylococcus aureus Isolats de surveillance de la résistance bactérienne aux États-Unis L’activité in vitro de la ceftaroline et des agents antibactériens de comparaison contre les isolats respiratoires invasifs des isolats de S pneumoniae, des isolats de H influenzae et des isolats de M catarrhalis Tous les organismes ont été cultivés dans des laboratoires hospitaliers américains et soumis à un centre de référence Pour le test de microdilution en bouillon par les méthodes de référence du Clinical and Laboratory Standards Institute Contre S pneumoniae, la ceftaroline a inhibé% des souches au point de rupture sensible ≤ μg / mL% concentration minimale inhibitrice [MIC], μg / mL; % CMI [CMI], μg / mL et était plus actif que la céftriaxone CMI, μg / mL Parmi les isolats pneumococciques résistants à la ceftriaxone, tous ont été inhibés par ≤ μg / mL de céfaroline, Haemophilus influenzae CMI, ≤ μg / mL; CMI, μg / mL et C catarrhalis MIC, μg / mL; CMI, μg / mL étaient très sensibles à la ceftaroline indépendamment de la production de β-lactamase Alors que le haut niveau d’activité de la ceftaroline était maintenu contre S pneumoniae et H influenzae, des taux accrus de non-susceptibilité étaient observés pour l’amoxicilline / clavulanate, l’érythromycine et En résumé, la surveillance de la résistance à la ceftaroline Évaluation du programme mondial d’évaluation de la résistance aux antimicrobiens [AWARE] Programme aux États-Unis – activité in vitro soutenue et spectre documenté contre les pathogènes à Gram positif et à Gram négatif connu pour causer une pneumonie bactérienne acquise dans la communauté

Pneumonie bactérienne acquise dans un cadre communautaire La PAC demeure une maladie infectieuse fréquente, coûteuse à traiter et mortelle malgré la disponibilité d’antibiotiques puissants et de vaccins efficaces L’analyse des essais cliniques publiés sur la PAC a montré que les agents pathogènes bactériens les plus courants sont Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus et certaines espèces d’Enterobacteriaceae Streptococcus pneumoniae est l’agent pathogène le plus fréquemment impliqué dans la CABP, et l’augmentation de MDRSP multirésistante aux médicaments MDRSP représente un défi pour les agents antibactériens existants . Jones et al ont trouvé que les taux de résistance à l’érythromycine, à la clindamycine et au cotrimoxazole étaient de%,% et%, respectivement, parmi les isolats respiratoires de S pneumoniae Haemophilus influenzae. avec CABP , et la prévalence de β-lactamase-produci De même, la CABP due à S aureus, y compris le S aureus résistant à la méthicilline, est de plus en plus fréquente et entraîne un taux élevé de mortalité La thérapie initiale de CABP devrait fournir de larges En tant que tel, le traitement initial de CABP nécessite la prescription d’une polythérapie empirique ou l’application d’un agent ayant une couverture à large spectre suffisante pour inclure MDRSP et MRSACeftaroline fosamil ci-après dénommé ceftaroline. la forme promédicament du métabolite actif ceftaroline, une nouvelle céphalosporine à large spectre qui démontre une activité in vitro contre les agents pathogènes respiratoires typiques, y compris les pathogènes Gram-positifs résistants tels que MDRSP et MRSA et les pathogènes à Gram négatif communs tels que M catarrhalis, β-lactamase Productrices de H influenzae, et de nombreux bacilles entériques à Gram négatif Escherichia coli a nd Klebsiella pneumoniae [,, -] Ceftaroline a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis FDA pour le traitement de CABP et de la peau bactérienne aiguë et ABSSSI infections de la peau Dans cet article, nous passons en revue les résultats d’une -année – Étude de surveillance américaine de la ceftaroline et de comparateurs contre une collection d’isolats cliniques de S pneumoniae, H influenzae et M catarrhalis cultivés à partir d’infections de patients isolats d’infections respiratoires ou sanguines dans des hôpitaux américains uniques Tous les tests ont été effectués par microdilution en bouillon de référence méthodes et interprétations catégoriques employées par les critères CLSI ou FDA du Clinical and Laboratory Standards Institute

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Réseau de surveillance et organismes

Les souches bactériennes ont été recueillies dans des centres médicaux représentant toutes les régions de recensement des États-Unis. Parmi les isolats collectés consécutivement, on comptait des isolats de S pneumoniae, de H influenzae et de M catarrhalisEach. était un isolat unique par patient et par épisode infectieux Tous les tests ont été réalisés dans un laboratoire central de référence JMI Laboratories, North Liberty, Iowa, dans des conditions certifiées de bonnes pratiques de laboratoire et d’amélioration des laboratoires cliniques.

Test de sensibilité aux antimicrobiens

Tous les organismes ont été testés pour la sensibilité aux antimicrobiens par la méthode BMD CLSI Les réactifs de bouillon DMD et les réactifs utilisés ont été fabriqués par Thermo Fisher Scientific auparavant TREK Diagnostics Les agents comparateurs incluaient les classes de médicaments les plus couramment utilisés pour le traitement des pathogènes indiqués pour CABP La ceftaroline et les agents de comparaison suivants ont été testés: ceftazidime, pénicilline, ampicilline, amoxicilline / clavulanate, pipéracilline / tazobactam, ceftriaxone, céfuroxime, méropénem, ​​tétracycline, tigécycline, triméthoprime / sulfaméthoxazole, clindamycine, érythromycine, azithromycine, clarithromycine, lévofloxacine, moxifloxacine, vancomycine et le linézolide Les souches de contrôle qualité QC ont également été testées et les résultats ont indiqué que les conditions et procédures d’essai appropriées ont été appliquées Ces organismes comprenaient les souches ATCC QC suivantes: E coli ATCC; Pseudomonas aeruginosa ATCC; S aureus ATCC; Enterococcus faecalis ATCC; H influenzae ATCC et ATCC; Les pourcentages de susceptibilité à la ceftaroline étaient ceux indiqués dans la notice du produit pour S pneumoniae ≤ μg / mL; pas de point de rupture résistant et H influenzae ≤ μg / mL; pas de rupture résistante Aux fins de cette étude, nous avons classé les souches de S pneumoniae et H influenzae pour lesquelles les valeurs MIC de la ceftaroline étaient supérieures au seuil de sensibilité car non sensibles. Aucun point de rupture n’a été établi pour M catarrhalis. publié par le CLSI Parmi les résultats de QC MIC,% étaient dans les limites établies

Tableau Activité de la Ceftaroline contre les isolats de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis Isolée aux États-Unis en – MIC μg / mL CLSIa Espèces Non Testé Agent antimicrobien% b% b Gamme% S% R / NSc Streptococcus pneumoniae Ceftaroléiné ≤- Ceftriaxone ≤ ≤- Cefuroxime ≤ ≤- & gt; Amoxicilline / clavulanate ≤ ≤- & gt; Pénicilline ≤ ≤- & gt; Penicillinf ≤ ≤- & gt; Meropenem ≤ ≤- Erythromycine ≤ & gt; ≤- & gt; Clindamycine ≤ & gt; ≤- & gt; Levofloxacine ≤- & gt; Linezolid ≤- & gt; & lt; Tétracycline ≤ & gt; ≤- & gt; Tigécyclineg ≤ ≤- Triméthoprime / sulfaméthoxazole ≤ & gt; ≤- & gt; Vancomycine ≤ ≤- Haemophilus influenzae Tous Ceftarolined ≤ ≤- Ceftriaxone ≤ ≤ ≤- Céfuroxime ≤ ≤ ≤- & gt; Ampicilline ≤ & gt; ≤- & gt; Amoxicilline / clavulanate ≤ ≤ ≤- Méropénème ≤ ≤ ≤- Azithromycine ≤- & gt; Clarithromycine ≤- & gt; Levofloxacine ≤ ≤ ≤- Tétracycline ≤ ≤ ≤- & gt; Triméthoprime / sulfaméthoxazole ≤ & gt; ≤- & gt; β-lactamase positive Ceftarolined ≤- Ceftriaxone ≤ ≤ ≤- Céfuroxime ≤ ≤ ≤ Ampicilline & gt; & gt; ≤- & gt; Amoxicilline / clavulanate ≤ ≤- Meropenem ≤ ≤ ≤- Azithromycine ≤- & gt; Clarithromycine ≤- & gt; Levofloxacine ≤ ≤ ≤ Tétracycline ≤ ≤ ≤- & gt; Triméthoprime / sulfaméthoxazole ≤ & gt; ≤- & gt; β-Lactamase négatif Ceftarolined ≤ ≤- Ceftriaxone ≤ ≤ ≤- Céfuroxime ≤ ≤ ≤- & gt; Ampicilline ≤ ≤ ≤- Amoxicilline / clavulanate ≤ ≤ ≤- Meropenem ≤ ≤ ≤- Azithromycine ≤- & gt; Clarithromycine ≤- & gt; Levofloxacine ≤ ≤ ≤- Tétracycline ≤ ≤ ≤- & gt; Triméthoprime / sulfaméthoxazole ≤ & gt; ≤- & gt; Moraxella catarrhalis Ceftarolined ≤- … … Ceftriaxone ≤ ≤- Céfuroxime ≤ ≤- & gt; Amoxicilline / clavulanate ≤ ≤ ≤ Pénicilline & gt; & gt; ≤- & gt; h Erythromycine ≤- & gt; Levofloxacine ≤ ≤ ≤- Tétracycline ≤ ≤ ≤- Triméthoprime / sulfaméthoxazole ≤ ≤ ≤- & gt; CMI μg / mL CLSIa Espèces Non Testé Agent antimicrobien% b% b Fourchette% S% R / NSc Streptococcus pneumoniae Ceftaroliné ≤- Ceftriaxone ≤ ≤- Céfuroxime ≤ ≤- & gt; Amoxicilline / clavulanate ≤ ≤- & gt; Pénicilline ≤ ≤- & gt; Penicillinf ≤ ≤- & gt; Meropenem ≤ ≤- Erythromycine ≤ & gt; ≤- & gt; Clindamycine ≤ & gt; ≤- & gt; Levofloxacine ≤- & gt; Linezolid ≤- & gt; & lt; Tétracycline ≤ & gt; ≤- & gt; Tigécyclineg ≤ ≤- Triméthoprime / sulfaméthoxazole ≤ & gt; ≤- & gt; Vancomycine ≤ ≤- Haemophilus influenzae Tous Ceftarolined ≤ ≤- Ceftriaxone ≤ ≤ ≤- Céfuroxime ≤ ≤ ≤- & gt; Ampicilline ≤ & gt; ≤- & gt; Amoxicilline / clavulanate ≤ ≤ ≤- Méropénème ≤ ≤ ≤- Azithromycine ≤- & gt; Clarithromycine ≤- & gt; Levofloxacine ≤ ≤ ≤- Tétracycline ≤ ≤ ≤- & gt; Triméthoprime / sulfaméthoxazole ≤ & gt; ≤- & gt; β-lactamase positive Ceftarolined ≤- Ceftriaxone ≤ ≤ ≤- Céfuroxime ≤ ≤ ≤ Ampicilline & gt; & gt; ≤- & gt; Amoxicilline / clavulanate ≤ ≤- Meropenem ≤ ≤ ≤- Azithromycine ≤- & gt; Clarithromycine ≤- & gt; Levofloxacine ≤ ≤ ≤ Tétracycline ≤ ≤ ≤- & gt; Triméthoprime / sulfaméthoxazole ≤ & gt; ≤- & gt; β-Lactamase négatif Ceftarolined ≤ ≤- Ceftriaxone ≤ ≤ ≤- Céfuroxime ≤ ≤ ≤- & gt; Ampicilline ≤ ≤ ≤- Amoxicilline / clavulanate ≤ ≤ ≤- Meropenem ≤ ≤ ≤- Azithromycine ≤- & gt; Clarithromycine ≤- & gt; Levofloxacine ≤ ≤ ≤- Tétracycline ≤ ≤ ≤- & gt; Triméthoprime / sulfaméthoxazole ≤ & gt; ≤- & gt; Moraxella catarrhalis Ceftarolined ≤- … .. tubulaire. Ceftriaxone ≤ ≤- Céfuroxime ≤ ≤- & gt; Amoxicilline / clavulanate ≤ ≤ ≤ Pénicilline & gt; & gt; ≤- & gt; h Erythromycine ≤- & gt; Levofloxacine ≤ ≤ ≤- Tétracycline ≤ ≤ ≤- Triméthoprime / sulfaméthoxazole ≤ ≤ ≤- & gt; Abréviations: CLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC, concentration inhibitrice minimale; NS, non susceptible d’être utilisé lorsque la catégorie de sensibilité était la seule catégorie attribuée par le CLSI; R, résistant; S, susceptiblea Critères tels que publiés par le CLSI, b Concentration minimale inhibitrice englobant% et% d’isolats testés, respectivementc Pourcentage d’isolats pour lesquels la CMI est supérieure au seuil de sensibilité sont catégorisés comme NSD Food and Drug Administration points de rupture ont été appliqués Streptrococcus pneumoniae, susceptibilité ≤ μg / mL, aucune catégorie intermédiaire R ou I; H influenzae, sensibilité ≤ μg / mL, aucun critère de catégorie R ou I tel que publié par le CLSI pour la non-méningite parenterale à la pénicilline f Critères publiés par le CLSI pour la pénicilline par voie orale pénicilline V lorsque disponible h Basé sur la production de β-lactamasesView Large

RÉSULTATS

Activité contre S Pneumoniae

L’activité de la ceftaroline et des agents comparateurs contre les isolats américains de S pneumoniae est présentée dans le tableau. Selon les seuils de pénicilline utilisés, cette collection contenait jusqu’à% de souches résistantes à la pénicilline en utilisant les critères CLSI pour la pénicilline [pénicilline V] Ceftaroline activité MIC, μg / mL; CMI, μg / mL contre S pneumoniae résistant à la pénicilline, avec% de tous les isolats de S pneumoniae inhibés par & lt; μg / mL En conséquence, la ceftaroline a été plus active que tous les comparateurs à l’exception de la tigécycline MIC, μg / mL Comparaison directe de la cétraroline MIC, μg / mL avec la ceftriaxone pour tous les pneumonies testées S illustré un avantage d’activité Parmi les souches de S pneumoniae résistantes à la ceftriaxone, toutes ont été inhibées par & lt; μg / mL de ceftériolide Similaire à la ceftriaxone, tous les β-lactamines ainsi que la tétracycline, le triméthoprime / sulfaméthoxazole, la clindamycine et l’érythromycine avaient une couverture compromise de ces isolats américains contemporains de S pneumoniae. Tableau Amoxicilline / clavulanate% et pénicilline% présentaient de faibles taux de sensibilité Seules les fluoroquinolones lévofloxacine [% de sensibilité], la vancomycine [% de sensibilité] et linézolide [% de sensibilité] ont montré une activité in vitro relativement élevée aux points de cassure actuellement appliqués.

Activité contre H Influenzae et M Catarrhalis

La ceftaroline a démontré une activité puissante contre les isolats de CMI H influenzae, ≤ μg / mL; CMI, μg / mL, indépendamment de la capacité β-lactamase des souches testées Tableau Toutes les souches sauf H influenzae ont été inhibées par ≤ μg / mL de ceftaroline Ce degré d’activité et de couverture% de susceptibilité était comparable à celui de l’amoxicilline / clavulanate% de susceptibilité La sensibilité à la ceftriaxone%, la susceptibilité au céfuroxime%, la sensibilité au méropénème%, la susceptibilité au tétracycline%, la susceptibilité à l’azithromycine% et la sensibilité à la lévofloxacine% Tableau Ce test a montré une puissance comparable à celle observée avec le S pneumoniae. / mL Tableau Tous les isolats sauf CMI, μg / mL étaient inhibés à une concentration de ≤ μg / mL de ceftaroline Autres agents antimicrobiens testés avaient une activité comparable aux points de cassure utilisés avec une couverture de susceptibilité complète ou presque ≥% pour amoxicilline / clavulanate, ceftriaxone , céfuroxime, tétracycline, triméthoprime / sulfaméthoxazole, érythromycine, La production de β-lactamase a été détectée dans des isolats de M catarrhalis à un taux de%

Trois ans – Tendance à la diminution de la sensibilité ou de la résistance chez les isolats américains de S pneumoniae et H influenzae

La fréquence de non-susceptibilité à la ceftaroline contre S pneumoniae et H influenzae était extrêmement faible, respectivement% -% et% -% et n’a pas changé de façon significative au cours de l’intervalle surveillé. Tableau De même, les taux de résistance pour la plupart des comparateurs sont stables pour les deux organismes, à l’exception de légères augmentations de la résistance à l’érythromycine% à% et à la lévofloxacine% à% pour S pneumoniae et triméthoprime / sulfaméthoxazole% à% et azithromycine% à% pour H influenzae Tableau

Tableau Tendances de Nonsusceptibility à Ceftaroline et Comparateurs Parmi US isolats de Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae, -% NS par année Pas Testeda Espèce agent antimicrobien Streptococcus pneumoniae Ceftarolineb ceftriaxone Amoxicilline / clavulanate Penicillinc Penicillind Strattera lévofloxacine triméthoprime / sulfaméthoxazole Haemophilus influenzae Ceftarolineb Ceftriaxoneb Amoxicilline / clavulanate Ampicilline Azithromycine Clarithromycine Lévofloxacinb Triméthoprime / sulfaméthoxazole% NS par Année No Testeda Espèces Agent antimicrobien Streptococcus pneumoniae Ceftarolineb Ceftriaxone Amoxicilline / clavulanate Pénicilline Pénicilline Érythromycine Lévofloxacine Triméthoprime / sul Faméthoxazole Haemophilus influenzae Ceftarolineb Ceftriaxoneb Amoxicilline / clavulanate Ampicilline Azithromycine Clarithromycine Lévofloxacineb Triméthoprime / sulfaméthoxazole Abréviation: NS, non susceptibilité Critères tels que publiés par l’Institut des normes cliniques et de laboratoire CLSIb Aucun critère de résistance ou intermédiaire n’a été attribué par le CLSI Pourcentage d’isolats dont l’inhibition minimale Pour la ceftaroline, les seuils de tolérance de la Food and Drug Administration ont été appliqués c Critères publiés par le CLSI pour la non-méningite parenterale à la pénicilline d Critères publiés par le CLSI pour la pénicilline par voie orale V Voir grand

DISCUSSION

Ceftaroline fosamil représente une nouvelle classe de céphalosporines avec une activité anti-MRSA largement due à son activité Gram-positive élargie unique contre le SARM et le MDRSP. De nombreuses études publiées confirment une valeur CMI consensus de – μg / mL contre S pneumoniae, avec le Le résultat MIC le plus élevé dépassant rarement μg / mL [,,, -] Ces résultats ont été obtenus à partir de pneumocoques collectés dans le monde entier, y compris aux États-Unis. Isolats pneumococciques américains D’autres composés qui ont montré une excellente activité contre les pneumocoques dans la présente étude incluaient la lévofloxacine, le linézolide et le vancomycine. Plusieurs des rapports publiés ont souligné l’activité puissante de la ceftaroline contre la pénicilline, résistante à la céfotaxime, et les isolats MDR de S pneumoniae, y compris les nouveaux souches d’erotype A [,,,,] D’autres agents pathogènes associés à CABP, y compris H influenzae et M catarrhalis, sont également inhibés par la ceftaroline aux concentrations & lt; μg / mL Table Notamment, la ceftaroline présente une activité élevée contre les isolats respiratoires de S aureus% de souches inhibées par ≤ μg / mL et les phénotypes de β-lactamase à spectre non étendu de E coli et K pneumoniae>% de souches inhibées par ≤ μg / mL Ceftaroline a une certaine activité contre les bactéries anaérobies, bien qu’il ait peu ou pas d’activité contre Clostridium difficile, Bacteroides fragilis ou Prevotella spp Bien qu’il soit généralement bien toléré, les effets indésirables mineurs comprennent des éruptions cutanées, des nausées, des vomissements et des diarrhées. céphalée, douleur au tendon Les caractéristiques favorables de la ceftaroline comprennent une liaison avide à la protéine liant la pénicilline et des protéines se liant à la pénicilline du SARM et du MDRSP respectivement, une perturbation minimale de la flore intestinale normale, un manque d’antagonisme avec d’autres agents utilisés en combinaison , et un effet post-antibiotique in vitro contre les agents pathogènes à Gram positif de – durée des heures Ces caractéristiques, couplées à l’efficacité documentée de la ceftaroline le fosamil dans le traitement de CABP grave , rendent cet agent particulièrement attrayant dans la prise en charge initiale des patients CABP nécessitant une hospitalisation et infectés par des agents pathogènes potentiellement réfractaires tels que MDRSP Actuellement, beaucoup de ces infections graves nécessitent une combinaison empirique. ou thérapies dirigées , alors que ceftaroline fosamil peut être appliqué en tant qu’entité de traitement unique. L’application clinique de ceftaroline fosamil aux Etats-Unis pour le traitement de CABP fournira une option thérapeutique importante basée sur ces derniers résultats. l’évolution continue des agents pathogènes respiratoires ayant une sensibilité réduite aux agents antimicrobiens établis fait de l’ajout d’un agent comme le ceftaroline fosamil un ajout particulièrement bienvenu à notre arsenal antimicrobien

Remarques

Remerciements Nous souhaitons exprimer nos remerciements à S Benning et P Clark pour la préparation de ce manuscrit et aux membres suivants du personnel JMI pour leur assistance scientifique dans la réalisation de cette étude: M Castanheira, R Flamm et G Moet. Cette étude a été soutenue par Cerexa, Inc, une filiale en propriété exclusive de Forest Laboratories, Inc Cerexa, Inc a été impliqué dans la conception de l’étude et la décision de présenter ces résultats Cerexa, Inc n’a pas été impliqué dans la collecte, l’analyse ou l’interprétation des données Scientific Therapeutics Information, Inc , qui a été financé par Forest Research Institute, IncFinancial soutien Cette étude a été financée par des subventions de recherche / éducation de Cerexa, Inc Oakland, CA, une filiale en propriété exclusive de Forest Laboratories, Inc New York, NYSupplement parrainage Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Ceftaroline Applications for Therapy aux Etats-Unis », sponsorisé par Forest Laboratories, Inc. New York, NYPo Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: JMI Laboratories, Inc a reçu des subventions de recherche et d’éducation de – Achaogen, American Proficiency Institute API, Anacor, Astellas, AstraZeneca, Bayer, bioMérieux, Cempra, Cerexa, Contrafect, cubiste, Daiichi, Dipexium, Enanta , Furiex, GlaxoSmithKline, Johnson & amp; Johnson Ortho McNeil, LegoChem Biosciences Inc, Meiji Seika Kaisha, Merck, Nabriva, Novartis, Paratek, Pfizer Wyeth, PPD Therapeutics, Premier groupe de recherche, Rempex, Rib-X Pharmaceuticals, Seachaid, Shionogi, The Medicines Co, Theravance, ThermoFisher, TREK Diagnostics, et quelques autres entreprises Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués