Aucune preuve d’une forme bénigne de l’infection par Bacillus anthracis inhalatoire lors d’une éclosion d’anthrax par inhalation liée au bioterrorisme à Washington, DC, en

Contexte La dispersion par courrier des spores de Bacillus anthracis dans la région de Washington DC en octobre a confirmé des cas confirmés d’anthrax par inhalation. Nous avons identifié d’autres personnes potentiellement exposées à des spores aérosolisées et dont les symptômes étaient compatibles avec l’anthrax par inhalation précoce. Nous avons émis l’hypothèse que l’utilisation précoce d’antibiotiques pourrait avoir diminué la sensibilité des tests de diagnostic ou que l’anthrax par inhalation bioterroriste peut inclure une maladie bénigne. Méthodologie Les patients admissibles comprenaient ceux atteints d’une maladie compatible avec l’anthrax par inhalation précoce. avait une exposition potentielle à B anthracis Des échantillons sériques de patients ont été testés pour l’immunoglobuline G IgG contre l’antigène protecteur B anthracis PA en utilisant une sensibilité sensible aux tests immuno-enzymatiques,% Résultats des patients éligibles,% avaient des échantillons sériques en phase de convalescence av disponible pour les tests; % travaillaient dans une zone considérée comme présentant un risque élevé d’exposition aux spores de B anthracis Parmi les patients qui travaillaient dans des zones ne répondant pas à la définition d’exposition à haut risque,% travaillaient dans des établissements postaux des États-Unis ou dans d’autres établissements gouvernementaux où l’exposition était plausible mais non documenté Aucun des patients ayant des échantillons de sérum en phase de convalescence n’a montré une réponse sérologique anti-PA IgG contre B anthracisConclusions Ces données suggèrent qu’une forme bénigne d’anthrax par inhalation n’a pas eu lieu et que la surveillance d’une maladie modérée ou sévère était adéquate identifier tous les cas d’anthrax par inhalation résultant des expositions à l’anthrax liées au bioterrorisme à Washington DC

En octobre et novembre, des spores de Bacillus anthracis envoyées par courrier aux États-Unis ont confirmé des cas confirmés d’anthrax. Onze de ces patients étaient atteints d’anthrax par inhalation et le pourcentage de décès est survenu dans la région métropolitaine de Washington. Des cas d’anthrax par inhalation et de mort par inhalation d’anthrax sont survenus. Tous les patients atteints d’anthrax inhalatoire confirmé présentaient des maladies graves cliniquement compatibles avec les descriptions publiées de la maladie pulmonaire par inhalation L’anthrax inhalatoire a été confirmé chez ces patients. ou par des résultats positifs de coloration immunohistochimique des antigènes B anthracis dans des échantillons de tissu ou de fluide corporel Une recherche de cas améliorée à Washington DC a également identifié des patients potentiellement exposés aux spores de B anthracis et ayant développé des maladies bénignes initialement compatibles. avec l’anthrax par inhalation précoce, mais w L’anthrax spontané débute classiquement comme une maladie non spécifique avec de la fièvre, des myalgies, une toux non productive et un malaise, qui progresse brusquement vers l’insuffisance respiratoire, la septicémie et la mort Focus bioterrorisme- Cependant, une étude a montré que% des travailleurs de l’usine asymptomatiques avec une exposition répétée probable aux spores B anthracis aérosolisés étaient séropositifs pour les IgG par test de diffusion sur gélose, suggérant que ils ont pu avoir une infection B anthracis non reconnue Nous avons postulé que le spectre clinique de l’anthrax par inhalation bioterroriste pourrait inclure une maladie bénigne, soit dans le cadre de l’histoire naturelle de la maladie, soit à la suite d’une utilisation antibiotique très tôt dans le cours. d’infection L’utilisation d’antibiotiques était commune chez les personnes potentiellement exposées au cours de cette flambée, soit comme prophylaxie post-exposition PEP, soit comme traitement présomptif précoce. Le traitement précoce des patients infectés pourrait avoir diminué la sensibilité de la culture clinique ou atténué le cours de la maladie. a suggéré que les tests sérologiques pour les anticorps anti-B anthracis pourraient aider les autorités de santé publique à diagnostiquer les cas d’anthrax subcliniques. Un nouvel ELISA pour l’anticorps IgG contre l’antigène protecteur anti-B anthracis PA anti-PA IgG a été rapidement adapté et validé pour une utilisation clinique. Investigations d’attaque bioterroriste L’objectif de cette enquête était d’utiliser ce nouveau test sérologique ELISA pour rechercher des preuves d’infection à B anthracis chez des patients potentiellement exposés avec une maladie bénigne lors de l’épidémie d’anthrax liée au bioterrorisme à Washington, DC. avec anthrax inhalational confirmé des cas de personnes malades signalés à l’équipe d’investigation clinique de Washington, DC, qui avait des résultats négatifs à l’infection par l’anthracite B

Méthodes

Les patients ont été invités à signaler tous les isolats de grands bâtonnets gram-positifs – × – μm au service local de santé. La surveillance de l’anthrax a été facilitée par l’urgence. réseau téléphonique de surveillance syndromique amélioré mis en place par les départements de la santé dans la région de Washington pour détecter les maladies liées au bioterrorisme après les attentats terroristes de septembre Une ligne téléphonique a été créée pour faciliter le signalement des cas de tuberculose pulmonaire. les cas où ils n’avaient aucun lien épidémiologique apparent avec les endroits où les spores B anthracis avaient été identifiées et ne travaillaient pas pour le US Postal Service ou un autre organisme gouvernemental américain. Des exceptions étaient faites pour les patients présentant des signes évocateurs d’anthrax. patients avec abn Les membres du CIT ont mené des interviews téléphoniques par scénario de la cohorte de patients atteints d’anthrax par inhalation afin d’évaluer le risque potentiel d’exposition aux spores de B anthracis sur le lieu de travail. Nous avons évalué les expositions potentielles et les risques d’exposition aux spores de B anthracis sur le lieu de travail. Nous avons posé des questions sur les maladies concomitantes, les obligations militaires passées, la vaccination antérieure contre l’anthrax et l’utilisation récente de l’anthrax. antibiotiques incluant PEP Lorsque les patients n’ont pas pu être contactés, leur exposition potentielle aux spores B anthracis a été évaluée par procuration à partir de l’interview de leur médecin. Les personnes considérées comme étant à haut risque d’exposition si elles travaillaient ou visitaient une région avec B anthracis spore contamination qui justifie un Centre de contrôle des maladies et de prévention n Recommandation du CDC pour un cycle complet de PEP Ces zones d’exposition à haut risque ont été définies par « la présence d’un cas inhalé dans une installation, des échantillons environnementaux positifs pour B anthracis dans les installations le long d’une lettre contaminée dans laquelle l’aérosolisation pourrait Données cliniques Le CIT a recueilli des détails cliniques sur des cas possibles d’anthrax par inhalation en interviewant des médecins et des infirmiers déclarants par téléphone lors de leur utilisation. Nous avons recueilli des informations cliniques et des résultats de laboratoire, mais nous n’avons pas systématiquement demandé des résultats de tests spécifiques ni examiné les dossiers médicaux des patients. Les interprétations radiologiques des radiographies thoraciques et des tomodensitogrammes ont été enregistrées. Évaluation sérologique Des échantillons de sérum de phase aiguë ont été obtenus la période après l’apparition des symptômes des patients Sérum en phase convalescente échantillons ont été obtenus pendant la journée après l’apparition des symptômes et au moins jours après la collecte des échantillons de sérum en phase aiguë Nous avons tenté de contacter tous les patients de la cohorte par téléphone au moins pour prendre rendez-vous pour la phase convalescente Nous avons fait des efforts supplémentaires, tels que des appels téléphoniques, des lettres et des visites à domicile supplémentaires pour contacter des patients atteints d’une maladie grave, comme le suggèrent les résultats anormaux d’une radiographie thoracique ou d’un tomodensitogramme ou l’exécution de tests de dépistage. une ponction lombaire Nous avons également intensifié nos efforts pour contacter les patients qui travaillaient là où l’aérosolisation des spores de B anthracis avait été documentée. Comme une seule mesure des IgG sériques en phase aiguë est difficile à interpréter, en particulier lorsque le résultat est négatif, un échantillon de sérum en phase de convalescence testé pour des échantillons de sérum IgGAll anti-PA a été testé au CDC pour anti-B anthracis PA IgG avec un test ELISA usi PA IgA recombinante immobilisée pour quantifier les anticorps sériques IgG anti-PA Les concentrations sériques d’IgG anti-PA ⩾ μg / mL peuvent être quantifiées par ELISA La sensibilité du test est de% et la spécificité est de% en μg / mL. valeur de coupure pour un résultat de test positif Pour les échantillons avec des concentrations d’IgG & gt; μg / mL, une épreuve d’inhibition compétitive de second stade CI ELISA a été réalisée. L’ELISA CI quantifie la suppression de la liaison spécifique de rPA par l’IgG du patient et améliore la spécificité de l’ELISA original aux échantillons de sérum Patient extrêmement suppressifs. ceux qui ont une réduction de plus de% du signal signalé sont considérés comme contenant des IgG spécifiques de B anthracis. Cette enquête a été menée dans le cadre de la réponse de santé publique à l’épidémie d’anthrax et a été exemptée de l’examen institutionnel. a été obtenu pour toutes les interviews téléphoniques, et un consentement éclairé écrit a été obtenu avant de prélever des échantillons de sérum en phase de convalescence

Résultats

Patients Le CIT a reçu des rapports concernant des patients qui ont été évalués pour une possible anthrax par inhalation pendant la période octobre-novembre. Cinq de ces patients avaient une anthrax pulmonaire confirmée par hémoculture, et leurs résultats sérologiques et présentations cliniques ont été rapportés ailleurs [,,] Les cas signalés au CIT ont été exclus de la cohorte des cas d’anthrax par inhalation, car ils ne présentaient aucun lien avec des zones connues pour leur contamination par les spores ni avec des symptômes compatibles avec l’anthrax par inhalation tendinopathies (tendinites). Évaluation des expositions Parmi les patients éligibles restants, zone considérée comme présentant un risque élevé d’exposition aux spores de B anthracis; % de ces patients avaient des échantillons de sérum en phase de convalescence disponibles pour les tests, y compris avec des échantillons en phase aiguë et en phase de convalescence. Quatre-vingt huit pour cent des patients éligibles ne travaillaient pas dans les zones où les résultats épidémiologiques et environnementaux par conséquent, ils ne répondaient pas à la définition d’un risque élevé d’exposition aux spores de B anthracis; % de ces patients avaient des échantillons de sérum en phase de convalescence disponibles pour les tests, y compris avec des échantillons en phase aiguë et en phase de convalescence. Remarque:% des personnes ne répondant pas à la définition de risque élevé d’exposition travaillaient aux États-Unis. installations gouvernementales où il y avait un risque d’exposition, mais le risque était inconnu au moment de la demande de CIT

Figure Vue largeTélécharger Diagramme montrant une infection à Bacillus anthracis lors d’une épidémie d’anthrax liée au bioterrorisme à Washington, DC, en †, a travaillé dans une zone où la contamination par les spores B anthracis justifie une recommandation du CDC des Centers for Disease Control prophylaxie post-exposition PEP contre l’anthrax †, a travaillé dans une zone où les résultats épidémiologiques n’ont pas suscité une recommandation PEP par le CDCFigure View largeTélécharger Diagramme de flux pour une investigation de l’infection à Bacillus anthracis lors d’une flambée d’anthrax inhalatoire liée au bioterrorisme à Washington, DC, en †, a travaillé dans une zone où la contamination par les spores B anthracis justifiait une recommandation de CDC des jours de prophylaxie post-exposition PEP contre l’anthrax †, a travaillé dans une zone où les résultats épidémiologiques n’ont pas suscité une recommandation PEP par le CDCA total des patients avaient seulement spécim de sérum de phase aiguë Par conséquent, seul le patient présentait une concentration détectable en IgG anti-PA μg / mL; le spécimen de ce patient a été prélevé le cinquième jour de la maladie et la concentration était trop faible pour le test ELISA CI, c’est-à-dire & lt; μg / mL L’analyse restante se concentre sur les patients ayant eu des échantillons de sérum en phase convalescente collectés, ci-après dénommés groupe d’étude sérologique. Parmi les patients du groupe d’étude sérologique considérés comme présentant un risque élevé d’exposition aux spores,% recevaient PEP lors de leur présentation pour l’évaluation, par rapport à% des patients qui n’étaient pas dans le groupe à haut risque Données cliniques L’âge médian des patients d’âge connu dans le groupe d’étude sérologique était de plusieurs années, -; % des patients étaient des femmes De même, l’âge médian des patients à haut risque d’exposition à B anthracis était de plusieurs années; % de ces patients étaient des femmes Les symptômes les plus communs étaient la fièvre et / ou les frissons%, la toux non productive et les myalgies%, et la fréquence des symptômes ne différait pas par le risque d’exposition aux spores

Comparaison des symptômes chez les patients du groupe d’étude sérologique présentant des symptômes chez les patients ayant des cas confirmés de patients atteints d’anthrax par inhalation, Washington, DC, Table View largeTéléchargement Comparaison des symptômes chez les patients du groupe d’étude sérologique présentant des symptômes chez les patients confirmés des radiographies thoraciques ont été obtenues pour% des patients du groupe d’étude sérologique, et les résultats étaient similaires dans chaque tableau des catégories d’exposition et de risque. Six patients présentaient des anomalies des radiographies pulmonaires; le patient avait un médiastin élargi, avait des infiltrats pulmonaires et avait des épanchements pleuraux «possibles». Des tomodensitométries thoraciques étaient réalisées pour% des patients, et% présentaient des anomalies; les personnes avaient une lymphadénopathie médiastinale ou un élargissement, la personne avait un infiltrat pulmonaire, et la personne avait une table de granulome

Table View largeTélécharger la diapositiveChirurgie pulmonaire et tomodensitométrie chez les patients du groupe d’étude sérologique, par risque d’exposition à Bacillus anthracis, Washington, DC, Tableau View largeTélécharger Diapositive radiographique et tomodensitométrie pour les patients du groupe d’étude sérologique, par risque de Bacillus anthracis exposition, Washington, DC, Les détails cliniques pour les patients avec des résultats de tomodensitométrie thoracique indiquant un éventuel élargissement / lymphadénopathie médiastinale sont les suivants: Patient était un homme âgé d’un an avec un diagnostic de décharge d’insuffisance cardiaque congestive Patient était un homme d’un an avec un diagnostic de décharge de l’angine de poitrine instable Le patient était un homme âgé d’un an avec un diagnostic de «maladie clinique justifiant un examen plus approfondi» Patient était un homme âgé d’un an sans diagnostic de décharge spécifique Patient était un homme âgé de aucun diagnostic de décharge spécifique répertorié Patient était un homme âgé d’un an avec un diagnostic d’une malignité possibleWBC compte était connu pour% de la pati Ents dans le groupe d’étude Sept patients avaient un nombre de globules blancs en dehors de la plage normale pour les adultes dans la gamme normale, – × cellules / mm, dont faisaient partie le groupe d’exposition à haut risque; le patient avait un nombre de globules blancs (WBC) × cellules / mm, et les patients avaient un nombre de globules blancs (WBC) de & gt; × cellules / mm, – × cellules / mm Évaluation sérologique Cinq% des patients du groupe d’étude sérologique présentaient au moins un échantillon sérique avec des concentrations d’IgG anti-PA supérieures à la limite inférieure de quantification de l’ELISA, soit ⩾ μg / mL; Quatre de ces patients avaient des échantillons de sérum de phase aiguë disponibles pour le test, et toutes les concentrations en phase aiguë étaient trop faibles pour le test ELISA CI, c’est-à-dire, & lt; pg / ml; seul le patient présentait une augmentation de la concentration d’anticorps entre la phase aiguë et la phase convalescente de μg / mL à μg / mL, mais l’échantillon en phase de convalescence n’a montré aucune inhibition de l’activité de liaison du rPA. anticorps Un patient présentait un seul échantillon de sérum en phase de convalescence avec une concentration d’anticorps quantifiable de μg / mL, mais les tests ELISA sur CI de cet échantillon ont montré que l’anticorps détecté n’était pas spécifique à l’AP. groupe% IC,% -%, et de patients qui ne faisaient pas partie du groupe à haut risque% IC,% -% ont montré une réponse sérologique anti-IgG anti-PA à B anthracis

Tableau View largeTélécharger slideAntibody à l’antigène protecteur anti-PA IgG niveaux pour les patients du groupe d’étude sérologique avec au moins réactif échantillon de sérumTable Voir grandDownload slideAntibody à l’antigène protecteur anti-PA IgG niveaux pour les patients dans le groupe d’étude sérologique avec sérum au moins réactifComparaison de Parmi les patients ayant des cas confirmés d’anthrax par inhalation, les symptômes les plus fréquents étaient: fièvre et / ou frissons chez% des patients,% de malaise,% de toux non productive, nausées et / ou vomissements %, et dyspnée% Soixante% des patients de notre groupe sérologique, c.-à-d., les patients non-cas avaient au moins de ces symptômes à la présentation, mais chaque symptôme était beaucoup moins commun chez les patients non-cas tableau d’anthrax inhalational confirmé Nous n’avons pas recueilli d’information sur les nausées, les vomissements ou les maux de gorge

Discussion

Nous cherchions à améliorer la recherche de cas en recherchant des preuves sérologiques d’infection à B anthracis chez des personnes potentiellement exposées à des spores aérosolisées et présentant par la suite des symptômes compatibles avec l’anthrax par inhalation précoce mais dont la progression clinique et l’évaluation en laboratoire étaient non diagnostiquées pour l’anthrax. avec une sensibilité très élevée & gt;% et spécificité & gt;% , nous n’avons identifié aucun cas d’infection à B anthracis non diagnostiquée auparavant dans cette population. Nos résultats soutiennent que tous les cas d’anthrax par inhalation survenus lors de l’épidémie liée au bioterrorisme à Washington, DC, la zone a été identifiée par la reconnaissance de présentations cliniques typiques et l’utilisation de tests de laboratoire non sérologiques, tels que culture, analyse immunohistochimique et PCR [,,] Nous n’avons trouvé aucune preuve que l’anthrax inhalatoire liée au bioterrorisme entraîne une maladie bénigne. , tous les patients avec anthrax inhalational documenté Des études réalisées avant l’épidémie ont suggéré qu’une infection subclinique pouvait survenir chez des animaux exposés à des spores de B anthracis . Une enquête sérologique menée auprès de travailleurs asymptomatiques dans une usine de traitement de chèvres a révélé que% des personnes testées étaient séroréactifs à l’antigène protecteur B anthracis ; Bien que ces résultats sérologiques aient pu provenir d’une anthrax bénigne inhalée antérieurement non reconnue ou non déclarée, d’autres explications possibles comprennent l’anthrax cutané non reconnu ou non rapporté, l’immunisation contre des spores non viables ou des réactions d’essais faussement positifs. Résultats des études sérologiques menées à Washington. Ces résultats, combinés à ceux de notre étude, suggèrent que la surveillance lors des futures flambées d’anthrax par inhalation liées au bioterrorisme devrait cibler les personnes exposées aux maladies modérées à sévères. Les résultats suggèrent que l’absence de progression de la maladie plaide fortement contre le diagnostic d’anthrax par inhalation, même chez les patients qui commencent un traitement antibiotique peu après l’apparition des symptômes. Parmi les patients ayant confirmé l’anthrax par inhalation, une thérapie antimicrobienne a été mise en place. Après l’apparition des symptômes, et bien que ces patients aient survécu, leur traitement n’a pas empêché la progression vers une maladie sévère . Par conséquent, ceux qui ne présentent pas de progression des symptômes après -h ne présenteront probablement pas d’anthrax par inhalation. des patients malades et exposés qui n’ont pas cherché de soins de santé ou dont le médecin traitant n’a pas contacté le CIT Cependant, une couverture médiatique intense et une surveillance accrue dans les hôpitaux de la région et à haut risque Une deuxième limitation était le suivi incomplet des patients, car nous avons seulement obtenu des échantillons de sérum en phase de convalescence chez% des patients à haut risque de spores. exposition et de% des patients de ceux qui ne sont pas considérés comme à haut risque Les anticorps IgG anti-PA ne sont pas quantifiables avant au moins quelques jours après l’apparition des symptômes , ce qui rend ininterrompue un résultat négatif d’IgG sérique en phase aiguë sans un résultat apparié d’IgG sérique en phase convalescente. Enfin, il est possible mais non prouvé que Certains patients de notre groupe d’étude présentaient une infection infraclinique au charbon avec une réponse immunitaire IgG qui a été abrogée en raison du traitement précoce aux antibiotiques. Cependant, l’antibiothérapie n’a pas supprimé la réponse IgG chez les patients atteints d’anthrax cutané ou inhalé confirmé ou suspecté lié à l’anthrax. attaque Le dix-septième patient avec anthrax confirmé dans cette série avait un anthrax cutané traité avec des antibiotiques quelques jours après l’apparition des symptômes et n’avait pas d’anticorps IgG anti-PA détectés dans les échantillons de sérum en phase aiguë ou en phase de convalescence. suggèrent que l’antibiothérapie a supprimé la réponse anti-IgG chez les patients atteints d’anthrax par inhalation L’anthrax cutané peut produire une exposition systémique beaucoup plus faible que l’anthrax par inhalation, entraînant une réponse immunitaire et immunitaire plus faible ou indétectable Notre étude n’a pas permis d’identifier une infection à B anthracis chez des patients légèrement malades et potentiellement exposés pendant un bioterrorisme. Ces résultats, ainsi que d’autres enquêtes sérologiques, étayent la conclusion selon laquelle l’anthrax inhalatoire bénin ou asymptomatique ne se produit pas. Les études sérologiques de routine chez les personnes exposées sans ou avec une maladie bénigne ne devraient pas améliorer la recherche de cas d’anthrax par inhalation. déclenchement

Remerciements

Nous remercions Anne Schuchat, Nancy Rosenstein et Rich Besser pour leur critique critique des manuscrits; Rachel Gorwitz et l’équipe d’investigation clinique d’Anthrax, pour leur aide à la collecte de données et à la gestion de bases de données; George Carlone et l’équipe du Laboratoire de sérologie de l’anthrax CDC, pour leur performance en temps opportun de tous les tests sérologiques; et nos partenaires de la santé publique dans les départements de santé de l’État et locaux de la région métropolitaine de Washington, DC Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits